Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag im Vergleich zu Avatrombopag in Kombination mit rhTPO bei der Behandlung von SAA

Titel: Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag vs. Avatrombopag in Kombination mit rhTPO bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie: eine monozentrische, kontrollierte Studie Versionsnummer: V3.0 Beobachtungsgruppe: Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die nicht auf die Erstbehandlung ansprachen (bedingungslose HSCT). oder ATG) oder andere Behandlungen (außer HSCT) Ziel: Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag und rhTPO bei der Behandlung von Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, um mehr Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit schwerer aplastischer Anämie bereitzustellen, die sich keiner Transplantation unterziehen können / ATG oder bei denen eine vorherige Behandlung versagt hat, und um evidenzbasierte Beweise für die Verwendung von Avatrombopag oder in Kombination mit rhTPO zur Förderung der hämatopoetischen Erholung zu liefern. Versuchsaufbau: Einzelzentrum, kontrollierte Studie. Gesamtzahl der Fälle: 30 Fälle/Gruppe, 2 Gruppen

Kriterien für die Fallauswahl:

Einschlusskriterien:

1. Alter: > 18 Jahre, Geschlecht ist nicht eingeschränkt;
2. Patienten, bei denen klinisch eine schwere aplastische Anämie diagnostiziert wurde (Diagnosekriterien: ① Myelozytenhyperplasie < 25 % des Normalwerts; wenn ≥ 25 % des Normalwerts, aber < 50 %, sollten die verbleibenden hämatopoetischen Zellen < 30 % betragen. ② Die Blutuntersuchung muss zwei der folgenden drei Punkte aufweisen: ANC < 0,5×109 /L; Der absolute Retikulozytenwert betrug < 20×109 /L; PLT < 20×109 /L). ③ Wenn ANC < 0,2×109 /L, lautet die Diagnose „sehr schwere aplastische Anämie“, einschließlich Patienten, die neu diagnostiziert wurden oder bei denen andere Behandlungen versagt haben;
3. Patienten, die sich derzeit ohne Erkrankungen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder ATG unterziehen;
4. Ergebnis der Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) 0-2;
5. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine Einverständniserklärung unterzeichnet werden.

Ausschlusskriterien:

Einer der folgenden Umstände kommt nicht für die Aufnahme infrage:

1. Patienten mit schweren Blutungen und/oder Infektionen, die nach einer Standardbehandlung nicht kontrolliert werden können;
2. Diagnose eines angeborenen hämatopoetischen Versagens (wie Fanconi-Anämie, angeborene Dyskeratose usw.);
3. Andere Ursachen für Panzytopenie und hypoproliferative Erkrankungen des Knochenmarks (wie hämolytische PNH, hypoproliferative MDS/AML, Autoantikörper-vermittelte Panzytopenie usw.);
4. Alle im Labor oder klinisch bestätigten HIV-Infektionen, Hepatitis-C-Infektionen, chronischen Hepatitis-B-Infektionen oder Anzeichen einer aktiven Hepatitis während des Screenings;
5. Zytogenetischer Nachweis von Knochenmarksanomalien bei klonalen Blutkrankheiten;
6. Vorgeschichte von Thromboembolien oder aktueller Einnahme von Antikoagulanzien innerhalb der letzten 6 Monate;
7. Begleitet von einer oder mehreren bösartigen Erkrankungen;
8. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Avatrombopag;
9. Patienten, die eine Einwilligungserklärung (ICF) nicht verstehen oder nicht unterschreiben wollen;
10. Schwangere oder stillende Frauen;
11. Die Patientin oder die Ehefrau des männlichen Patienten ist nicht in der Lage, wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
12. Der Prüfer geht davon aus, dass es andere Umstände gibt, die dazu führen können, dass der Proband die Studie nicht abschließen kann oder die ein erhebliches Risiko für den Probanden darstellen.

Abbruchkriterium:

1. Der Betroffene oder sein Erziehungsberechtigter beantragt freiwillig den Rückzug;
2. Verstoß gegen Einschluss-/Ausschlusskriterien;
3. Schlechte Medikamenteneinhaltung;
4. Der Zustand des Probanden erfordert eine Behandlung mit in der Studie verbotenen Arzneimitteln.
5. Es treten unerwünschte Ereignisse auf, die dazu führen, dass die Probanden die Studie nicht fortsetzen können.
6. Andere ungeklärte schwere Komorbiditäten;
7. Während der Behandlung kommt es zu einer Schwangerschaft;
8. Probanden, die der Prüfer für eine weitere Untersuchung als ungeeignet erachtet.

Testabbruch:

1. Aus Sicherheitsgründen schlägt der Studiensponsor vor, die Studie abzubrechen; 2. Die Ethikkommission beschließt, die Studie abzubrechen; 3. Der leitende Forscher beschließt, die Studie abzubrechen. Prüfpräparat: Avatrombopag: Tablette, Spezifikation: 20 mg/Tablette. rhTPO: 15000 Einheiten/1 ml. Behandlungsplan: In dieser klinischen Studie ist die Durchführung einer dreimonatigen Arzneimittelstudie geplant.

A: Die Avatrombopag-Gruppe erhielt 3 Monate lang Avatrombopag: 40 mg einmal täglich oral.

B: Avatrombopag + rhTPO-Gruppe, Avatrombopag: 40 mg/Zeit, einmal täglich, oral; rhTPO: 15000U/mal, einmal täglich, subkutane Injektion; Beide waren 3 Monate alt.

Dosisanpassung:

A: In der Avatrombopag-Gruppe wurde die Dosierung von Avatrombopag auf 20 mg/Tag reduziert, wenn PLT≥200×109/L 2 Wochen anhielt oder ≥100×109/L 1 Monat anhielt; Wenn die PLT 2 Wochen lang ≥ 200 × 109 /L oder 1 Monat lang ≥ 100 × 109 /L blieb, wurde die Dosierung von Avatrombopag einmal jeden zweiten Tag auf 20 mg reduziert. Wenn der PLT für 2 Wochen immer noch ≥200×109/L oder für 1 Monat ≥100×109/L beträgt, sollte das Medikament abgesetzt werden. Wenn der PLT schnell ansteigt und ≥ 400 × 109 /L beträgt, sollte das Medikament abgesetzt und beobachtet werden, bis der PLT < 100 × 109 /L sinkt, und dann mit 20 mg/Tag fortgesetzt werden.

B: Avatrombopag-Gruppe +rhTPO: Dosisanpassung von Avatrombopag wie oben; Wenn der PLT 2 Wochen lang auf ≥ 100×109/L ansteigt, wird rhTPO jeden zweiten Tag auf 15.000u reduziert. Wenn der PLT 2 Wochen lang immer noch ≥100×109/L beträgt, wird rhTPO alle 3 Tage auf 15.000u reduziert. Wenn der PLT 2 Wochen lang immer noch ≥100×109/L beträgt, brechen Sie die Behandlung ab.

Wirksamkeitsindex:

Wichtigste therapeutische Indikatoren:

Gesamtansprechrate nach 3 Monaten (OR);

Sekundäre Wirksamkeitsmaße:

Vollständige Rücklaufquote nach 3 Monaten (CR); Der Zeitpunkt des ersten Auftretens von PR und CR innerhalb von 3 Monaten nach der Medikation; Der Anteil der Probanden, die nach 3 Monaten keine Blutplättchentransfusion hatten; Aufzeichnungen über den Blutungsscore von Patienten innerhalb von 3 Monaten nach der Medikation; Gesundheitsbezogener Lebensqualitätsscore (SF-36-Skala).

Wirksamkeitskriterien:

Vollständige Reaktion (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 × 109 /L; PLT > 100×109/L; Partielle Reaktion (PR): Abbruch der Transfusion von Komponentenblut und Nichterfüllung der diagnostischen Kriterien für SAA; Ungültig (NR): Die SAA-Diagnosekriterien werden weiterhin erfüllt.

Sicherheitsindikatoren:

1. Auftreten einer klonalen Evolution 1 und 2 Jahre nach der Behandlung, einschließlich der klonalen Evolution zu PNH und der Evolution zu AML oder MDS;
2. Unerwünschte Ereignisse (bewertet gemäß den Evaluation Criteria for Common Adverse Events (CTCAE) Version 5.0), Labortests, Vitalfunktionen, Elektrokardiogramm-Aufzeichnungen und körperliche Untersuchungen usw. wurden auf die Sicherheit des getesteten Arzneimittels hin bewertet.

Studienablauf: Screening-Zeitraum (-7-0 Tage)

1. Einverständniserklärung einholen;
2. Demografische Informationen und Basisdaten der Probanden sammeln;
3. Erfassen Sie die Krankengeschichte und die aktuelle Behandlung und kombinieren Sie Medikamente;
4. Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung;
5. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion);
6. Knochenmarkpunktion und Biopsie;
7. Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter);
8. Überprüfen Sie die Einreisekriterien. Besuch 1 (+1 Tag) Nach dem Basisscreening erhielten Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, zu Studienbeginn Medikamente gemäß Gruppe A bzw. Gruppe B.

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion); 2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung; 3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen; 4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet; 5. Gesundheitsbezogene Lebensqualität; 6. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse nach der Einnahme von Medikamenten. Besuch 2 (+2 Wochen)

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion);
2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung;
3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen;
4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet;
5. Gesundheitsbezogener Lebensqualitätsscore;
6. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse nach Medikamenteneinnahme. Besuch 3 (+4 Wochen)

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion); 2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung; 3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen; 4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet; 5. Gesundheitsbezogene Lebensqualität; 6. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse nach der Einnahme von Medikamenten. Besuch 4 (+6 Wochen)

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion);
2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung;
3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen;
4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet;
5. Gesundheitsbezogener Lebensqualitätsscore;
6. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse nach Medikamenteneinnahme. Besuch 5 (+8 Wochen)

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion); 2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung; 3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen; 4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet; 5. Gesundheitsbezogene Lebensqualität; 6. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse nach der Einnahme von Medikamenten. Besuch 6 (+10 Wochen)

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion);
2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung;
3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen;
4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet;
5. Gesundheitsbezogener Lebensqualitätsscore;
6. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse nach Medikamenteneinnahme. Besuch 7 (+12 Wochen/3 Monate)

1. Bluttest: Blutuntersuchung und Blutbiochemie (einschließlich Leber- und Nierenfunktion); 2. Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung; 3. Arzneimittelkombinationen, einschließlich Bluttransfusionen, aufzeichnen; 4. Der Blutungsscore wurde aufgezeichnet; 5. Gesundheitsbezogene Lebensqualität; 6. Erfassen Sie unerwünschte Ereignisse nach der Einnahme von Medikamenten. 7. Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter); 8. Genetische Untersuchung zur Analyse von Chromosomenmutationen; 9. Knochenmarkpunktion und Biopsie. Für Patienten mit Erkrankungen wird eine langfristige Nachsorge empfohlen. Unerwünschte Ereignisse wurden während der Studie genau beobachtet und die Medikamentenkombination detailliert aufgezeichnet.

Medikamentenkombination:

1. Eine Thrombozytentransfusion ist je nach klinischem Blutungszustand zulässig: Patienten mit PLT < 20×109/L, Patienten mit stabilem PLT < 10×109/L oder Patienten mit schwerer Blutung können durch eine mit einem Infusionsgerät gesammelte Thrombozytensuspension unterstützt werden;
2. Eine Erythrozytentransfusion kann bei Hämoglobin < 60 g/L in Betracht gezogen werden;
3. Für diejenigen, die nach klinischer Bewertung eine Shengbai-Injektion benötigen, sollte G-CSF 150–600 ug/Tag verabreicht werden;
4. Versuchen Sie bei Arzneimitteln, die vor dem Test eingenommen wurden, während des Tests die ursprüngliche Dosis beizubehalten;
5. Von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende der Studie wurden alle Probanden bei jedem Besuch auf unerwünschte Ereignisse und begleitende Medikamente untersucht;
6. Alle Arzneimittelkombinationen sollten in der Spalte Arzneimittelkombinationen im Fallbeobachtungsformular (CRF) erfasst und erläutert werden.

Statistische Analyse:

Statistische Analysemethode:

Für die statistische Analyse wurde die Software SPSS 26.0 verwendet. Die Messdaten wurden statistisch mittels ± Standardabweichung beschrieben. Die Veränderungen vor und nach der Behandlung wurden mithilfe des gepaarten T-Tests mit den Ausgangswerten verglichen. Veränderungen vor und nach der Behandlung wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) oder Wilcoxon-Rangsummentest verglichen. Die Zähldaten wurden statistisch nach Häufigkeit (Komponentenverhältnis) beschrieben. Alle statistischen Tests wurden mittels bilateraler Tests durchgeführt und die statistische Menge sowie der genaue Wahrscheinlichkeits-P-Wert angegeben. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.