Eficacia y seguridad de Avatrombopag versus Avatrombopag combinado con rhTPO en el tratamiento de SAA

Título: Eficacia y seguridad de Avatrombopag VS Avatrombopag combinado con rhTPO en pacientes con anemia aplásica grave: un estudio controlado de un solo centro Número de versión: V3.0 Grupo de observación: Pacientes con anemia aplásica grave que no respondieron al tratamiento inicial (TCMH incondicional o ATG) u otros tratamientos (excepto HSCT) Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de Avatrombopag y rhTPO en el tratamiento de pacientes con anemia aplásica grave, para proporcionar más opciones de tratamiento para pacientes con anemia aplásica grave que no pueden someterse a un trasplante/ ATG o han fracasado en tratamientos anteriores, y para proporcionar evidencia basada en evidencia para el uso de Avatrombopag o combinado con rhTPO para promover la recuperación hematopoyética Diseño experimental: Estudio controlado, de un solo centro Número total de casos: 30 casos/grupo, 2 grupos

Criterios de selección de casos:

Criterios de inclusión:

1. Edad: > 18 años, el género no está limitado;
2. Pacientes diagnosticados clínicamente con anemia aplásica grave (criterios de diagnóstico: ① hiperplasia de mielocitos <25% de lo normal; si ≥ 25% de lo normal pero <50%, las células hematopoyéticas restantes deben ser <30%. ② La rutina de sangre debe tener dos de los tres elementos siguientes: RAN < 0,5×109 /L; El valor absoluto de reticulocitos fue < 20×109 /L; PLT < 20×109 /L). ③ Si RAN < 0,2 × 109 /L, el diagnóstico es anemia aplásica muy grave), incluidos los pacientes recién diagnosticados o en los que otros tratamientos no han respondido;
3. Pacientes actualmente sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o ATG sin condiciones;
4. Puntuación del Grupo de Colaboración Oriental contra el Cáncer (ECOG) 0-2;
5. Se debe firmar el consentimiento informado antes de participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

Una de las siguientes circunstancias no es elegible para su inclusión:

1. Pacientes con hemorragia grave y/o infección que no se pueden controlar después del tratamiento estándar;
2. Diagnóstico de insuficiencia hematopoyética congénita (como anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, etc.);
3. Otras causas de pancitopenia y enfermedades hipoproliferativas de la médula ósea (como HPN hemolítica, MDS/AML hipoproliferativas, pancitopenia mediada por autoanticuerpos, etc.);
4. Toda infección por VIH confirmada clínicamente o por laboratorio, infección por hepatitis C, infección crónica por hepatitis B o evidencia de hepatitis activa durante la detección;
5. Evidencia citogenética de anomalías de la médula ósea en enfermedades de la sangre clonal;
6. Historia de tromboembolismo o uso actual de anticoagulantes en los últimos 6 meses;
7. Acompañado de una o más enfermedades malignas;
8. Tratamiento con otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de Avatrombopag;
9. Pacientes que no pueden entender o no están dispuestos a firmar un formulario de consentimiento informado (ICF);
10. Mujeres embarazadas o lactantes;
11. La paciente o la esposa del paciente no pueden tomar medidas anticonceptivas eficaces;
12. El Investigador considera que existen otras circunstancias que pueden provocar que el sujeto no pueda completar el estudio o que supongan un riesgo significativo para el sujeto.

Criterio de salida:

1. El sujeto o su tutor legal solicita voluntariamente el desistimiento;
2. Violación de criterios de inclusión/exclusión;
3. Mal cumplimiento de la medicación;
4. La condición del sujeto requiere tratamiento con medicamentos prohibidos por el estudio;
5. Ocurren eventos adversos que hacen que los sujetos no puedan continuar el estudio;
6. Otras comorbilidades graves inexplicables;
7. El embarazo ocurre durante el tratamiento;
8. Sujetos considerados inadecuados para estudios adicionales por parte del investigador.

Terminación de la prueba:

1. Por razones de seguridad, el patrocinador del estudio propone detener el estudio; 2. El comité de Ética decide detener el estudio; 3. El investigador principal decide detener el estudio. Medicamento en investigación: Avatrombopag: tableta, especificación: 20 mg/ tableta. rhTPO: 15000 unidades/1 ml. Plan de tratamiento: Este ensayo clínico está previsto para realizar un estudio farmacológico de 3 meses.

R: Al grupo de Avatrombopag se le administró Avatrombopag: 40 mg/vez, una vez al día, por vía oral, durante 3 meses.

B: grupo Avatrombopag +rhTPO, Avatrombopag: 40 mg/vez, una vez al día, por vía oral; rhTPO: 15000U/hora, una vez al día, inyección subcutánea; Ambos tuvieron 3 meses.

Ajuste de dosis:

R: En el grupo de Avatrombopag, si PLT≥200×109/L duró 2 semanas o ≥100×109/L duró 1 mes, la dosis de Avatrombopag se redujo a 20 mg/d; Si el PLT se mantuvo ≥200×109 /L durante 2 semanas o ≥100×109 /L durante 1 mes, la dosis de Avatrombopag se redujo a 20 mg una vez en días alternos. Si el PLT sigue siendo ≥200×109/L durante 2 semanas o ≥100×109/L durante 1 mes, se debe suspender el medicamento. Si el PLT aumentó rápidamente y fue ≥400×109/L, se debe suspender el fármaco y observarlo hasta que el PLT sea <100×109/L, y luego continuar con 20 mg/d.

B: grupo Avatrombopag +rhTPO: ajuste de dosis de Avatrombopag como se indicó anteriormente; Si PLT aumenta a ≥100×109/L durante 2 semanas, rhTPO se reducirá a 15000u en días alternos. Si el PLT sigue siendo ≥100×109/L durante 2 semanas, la rhTPO se reducirá a 15000u cada 3 días. Si el PLT sigue siendo ≥100×109/L durante 2 semanas, suspenda.

Índice de eficacia:

Principales indicadores terapéuticos:

Tasa de respuesta general a los 3 meses (OR);

Medidas secundarias de eficacia:

Tasa de respuesta completa a los 3 meses (CR); El momento de la primera aparición de PR y CR dentro de los 3 meses posteriores a la medicación; La proporción de sujetos que no recibieron transfusión de plaquetas a los 3 meses; Registros de puntuación de hemorragia de pacientes dentro de los 3 meses posteriores a la medicación; Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud (escala SF-36).

Criterios de eficacia:

Respuesta completa (CR): HGB > 100 g/L; RAN > 1,5 × 109 /L; PLT > 100×109/L; Respuesta parcial (PR): desvinculación de la transfusión de sangre componente y ya no cumple con los criterios de diagnóstico de SAA; No válido (NR): aún se cumplen los criterios de diagnóstico de SAA.

Indicadores de seguridad:

1. Incidencia de evolución clonal 1 y 2 años después del tratamiento, incluida la evolución clonal a HPN y la evolución a LMA o SMD;
2. Se evaluaron los eventos adversos (evaluados según los Criterios de evaluación de eventos adversos comunes (CTCAE) versión 5.0), pruebas de laboratorio, signos vitales, registros de electrocardiograma y examen físico, etc., para determinar la seguridad del fármaco probado.

Proceso de estudio: Período de selección (-7-0 días)

1. Obtener el consentimiento informado;
2. Recopilar información demográfica y datos básicos de los sujetos;
3. Registre el historial médico y el tratamiento actual, y combine medicamentos;
4. Signos vitales, examen físico;
5. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal);
6. Punción y biopsia de médula ósea;
7. Prueba de embarazo (para mujeres en edad fértil);
8. Revise los criterios de entrada. Visita 1 (+1 día) Después de la evaluación inicial, los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión recibieron medicación al inicio del estudio según el grupo A y el grupo B, respectivamente.

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal); 2. Signos vitales y examen físico; 3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre; 4. Se registró la puntuación de sangrado; 5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud; 6. Registre los eventos adversos después de la medicación. Visita 2 (+2 semanas)

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal);
2. Signos vitales y examen físico;
3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre;
4. Se registró la puntuación de sangrado;
5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud;
6. Registre los eventos adversos después de la medicación. Visita 3 (+4 semanas)

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal); 2. Signos vitales y examen físico; 3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre; 4. Se registró la puntuación de sangrado; 5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud; 6. Registre los eventos adversos después de la medicación. Visita 4 (+6 semanas)

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal);
2. Signos vitales y examen físico;
3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre;
4. Se registró la puntuación de sangrado;
5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud;
6. Registre los eventos adversos después de la medicación. Visita 5 (+8 semanas)

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal); 2. Signos vitales y examen físico; 3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre; 4. Se registró la puntuación de sangrado; 5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud; 6. Registre los eventos adversos después de la medicación. Visita 6 (+10 semanas)

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal);
2. Signos vitales y examen físico;
3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre;
4. Se registró la puntuación de sangrado;
5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud;
6. Registre los eventos adversos después de la medicación. Visita 7 (+12 semanas /3 meses)

1. Análisis de sangre: rutina sanguínea y bioquímica sanguínea (incluida la función hepática y renal); 2. Signos vitales y examen físico; 3. Registrar combinaciones de medicamentos, incluida la transfusión de sangre; 4. Se registró la puntuación de sangrado; 5. Puntuación de calidad de vida relacionada con la salud; 6. Registrar los eventos adversos después de la medicación; 7. Prueba de embarazo (para mujeres en edad fértil); 8. Examen genético para analizar mutaciones cromosómicas; 9. Punción y biopsia de médula ósea. Se recomienda un seguimiento a largo plazo para pacientes con afecciones. Durante el estudio se observaron de cerca los eventos adversos y se registró detalladamente la combinación de fármacos.

Combinación de medicamentos:

1. La transfusión de plaquetas se permite según las condiciones clínicas de hemorragia: los pacientes con PLT <20×109/L, pacientes con PLT estable <10×109/L o pacientes con hemorragia grave pueden recibir tratamiento con suspensión de plaquetas recogida mediante una máquina de infusión;
2. Se puede considerar la transfusión de eritrocitos cuando la hemoglobina es < 60 g/l;
3. Para aquellos que necesitan una inyección de Shengbai después de una evaluación clínica, se debe administrar 150-600 ug/día de G-CSF;
4. Para los medicamentos que se han utilizado antes de la prueba, trate de mantener la dosis original durante la prueba;
5. Desde la firma del consentimiento informado hasta el final del ensayo, todos los sujetos fueron examinados para detectar eventos adversos y los medicamentos que los acompañaban en cada visita;
6. Todas las combinaciones de medicamentos deben registrarse en la columna de combinaciones de medicamentos en el formulario de observación de casos (CRF) y explicarse.

Análisis estadístico:

Método de análisis estadístico:

Para el análisis estadístico se utilizó el software SPSS 26.0. Los datos de medición se describieron estadísticamente mediante ± desviación estándar. Los cambios antes y después del tratamiento se compararon con los valores iniciales mediante la prueba T pareada. Los cambios antes y después del tratamiento se compararon mediante análisis de varianza (ANOVA) o prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Los datos de recuento se describieron estadísticamente por frecuencia (proporción de componentes). Todas las pruebas estadísticas se llevaron a cabo mediante pruebas bilaterales y se proporcionaron la cantidad estadística y el valor P de probabilidad exacto. P <0,05 se consideró estadísticamente significativo.