SAAの治療におけるアバトロンボパグとrhTPOとの併用によるアバトロンボパグの有効性と安全性

タイトル: 重度再生不良性貧血患者におけるアバトロンボパグ VS アバトロンボパグと rhTPO の併用の有効性と安全性: 単一施設対照研究 バージョン番号: V3.0 観察グループ: 初期治療 (無条件 HSCT) に反応しなかった重度再生不良性貧血患者目的：重度の再生不良性貧血患者の治療におけるアバトロンボパグとrhTPOの有効性と安全性を評価し、移植を受けることができない重度の再生不良性貧血患者により多くの治療選択肢を提供する。 ATG または以前の治療が失敗し、造血回復を促進するためのアバトロンボパグまたは rhTPO との併用の使用に関する証拠に基づく証拠を提供するため 実験デザイン: 単一施設、対照研究 総症例数: 30 例/グループ、2 グループ

ケースの選択基準:

包含基準:

1. 年齢: > 18 歳、性別は制限されません。
2. 臨床的に重度の再生不良性貧血と診断された患者（診断基準：①骨髄球過形成が正常の25％未満、正常の25％以上で50％未満の場合、残りの造血細胞が30％未満である必要がある）。 ② 血液検査は次の 3 項目のうち 2 項目を満たす必要があります。 ANC < 0.5×109 /L。網赤血球の絶対値は < 20×109 /L でした。 PLT < 20×109 /L)。 ③ ANC < 0.2×109 /L の場合、診断は非常に重度の再生不良性貧血です。これには、新たに診断された患者または他の治療が失敗した患者も含まれます。
3. 現在無条件で造血幹細胞移植またはATGを受けている患者。
4. 東部がん協力グループ (ECOG) スコア 0-2。
5. 研究に参加する前にインフォームドコンセントに署名する必要があります。

除外基準:

以下の状況のいずれかに該当する場合は、含める資格がありません。

1. 標準治療後に制御できない重度の出血および/または感染症を患っている患者。
2. 先天性造血不全（ファンコニ貧血、先天性角化異常症など）の診断。
3. 汎血球減少症および骨髄低増殖性疾患のその他の原因（溶血性PNH、低増殖性MDS/AML、自己抗体媒介汎血球減少症など）。
4. すべての検査室または臨床的に確認されたHIV感染、C型肝炎感染、慢性B型肝炎感染、またはスクリーニング中の活動性肝炎の証拠。
5. クローン性血液疾患における骨髄異常の細胞遺伝学的証拠。
6. 過去6か月以内の血栓塞栓症の病歴または現在の抗凝固薬の使用;
7. 1つ以上の悪性疾患を伴う。
8. アバトロンボパグの初回投与前の30日以内に別の治験薬による治療;
9. インフォームドコンセントフォーム（ICF）を理解できない、または署名することに消極的な患者。
10. 妊娠中または授乳中の女性。
11. 女性患者または男性患者の女性配偶者が効果的な避妊措置を講じることができない。
12. 治験責任医師は、被験者が研究を完了できない、または被験者に重大なリスクをもたらす可能性のあるその他の状況があるとみなします。

終了基準:

1. 対象者また​​はその法的保護者が自発的に撤回を要求する。
2. 包含/除外基準の違反。
3. 服薬遵守が不十分。
4. 被験者の状態は研究で禁止されている薬物による治療を必要としている。
5. 被験者が研究を継続できなくなるような有害事象が発生します。
6. その他の原因不明の重度の併存疾患。
7. 治療中に妊娠が起こります。
8. 研究者がさらなる研究に不適当と判断した被験者。

テストの終了:

1. 安全上の理由から、研究スポンサーは研究を中止することを提案しています。 2. 倫理委員会は研究の中止を決定します。 3. 主任研究者が研究の中止を決定する。 治験薬：アバトロンボパグ：錠剤、規格：20mg/錠。 rhTPO: 15000単位/1ml。 治療計画: この臨床試験では、3 か月間の薬物研究を実施することが計画されています。

A: アバトロンボパグ群には、アバトロンボパグ: 40 mg/回、1 日 1 回、3 か月間経口投与されました。

B: アバトロンボパグ + rhTPO グループ、アバトロンボパグ: 40 mg/回、1 日 1 回、経口。 rhTPO: 15000U/回、1日1回、皮下注射。どちらも3ヶ月でした。

用量調整:

A：アバトロンボパグ群において、PLT≧200×109 /Lが2週間継続するか、≧100×109 /Lが1ヶ月継続する場合、アバトロンボパグの投与量は20 mg/日に減量されました。 PLT が 2 週間≧200×109 /L または ≧100×109 /L 1 か月間持続した場合、アバトロンボパグの投与量を 20 mg に 1 日おきに 1 回減量しました。 PLT が 2 週間でも 200×109/L 以上、または 1 か月間でも 100×109 /L 以上である場合は、薬剤を中止する必要があります。 PLT が急速に上昇し、≧400×109 /L になった場合は、薬剤の投与を中止し、PLT < 100×109 /L になるまで観察し、その後 20 mg/d を継続する必要があります。

Ｂ：アバトロンボパグ群＋ｒｈＴＰＯ：上記のようにアバトロンボパグの用量調整。 2 週間で PLT が 100×109/L 以上に上昇した場合、rhTPO は 1 日おきに 15000u に減少します。 PLT が 2 週間続いても ≥100×109/L である場合、rhTPO は 3 日ごとに 15000u に減少します。 2週間経ってもPLTが100×109/L以上の場合は中止してください。

有効性指数:

主な治療指標:

3か月時点での全体的な奏効率（OR）。

二次的な有効性の尺度:

3か月後の完全奏効率（CR）。投薬後 3 か月以内に PR および CR が最初に発生した時期。 3か月の時点で血小板輸血を中止した被験者の割合。投薬後 3 か月以内の患者の出血スコア記録。健康関連の生活の質スコア (SF-36 スケール)。

有効性の基準:

完全奏効 (CR) : HGB > 100 g/L。 ANC > 1.5 × 109 /L; PLT > 100×109/L;部分奏効 (PR) : 成分輸血が中止され、SAA の診断基準を満たさなくなった。無効 (NR) : SAA 診断基準はまだ満たされています。

安全指標:

1. 治療後1年および2年におけるクローン進化の発生率（PNHへのクローン進化およびAMLまたはMDSへの進化を含む）。
2. 有害事象（一般的な有害事象の評価基準（CTCAE）バージョン5.0に従って評価）、臨床検査、バイタルサイン、心電図記録、身体検査などにより、試験薬の安全性が評価されました。

研究プロセス: スクリーニング期間 (-7-0 日)

1. インフォームドコンセントを取得します。
2. 被験者の人口統計情報と基本データを収集します。
3. 病歴と現在の治療を記録し、薬を組み合わせます。
4. バイタルサイン、身体検査。
5. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。
6. 骨髄穿刺と生検。
7. 妊娠検査薬（出産適齢期の女性向け）。
8. エントリー基準を見直してください。 訪問 1 (+1 日) ベースライン スクリーニングの後、選択基準を満たす患者には、それぞれグループ A およびグループ B に従ってベースラインで投薬が行われました。

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。 2. バイタルサインと身体検査。 3. 輸血を含む薬物の組み合わせを記録する。 4. 出血スコアを記録した。 5. 健康関連の生活の質スコア。 6. 投薬後の有害事象を記録します。 訪問 2 (+2 週間)

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。
2. バイタルサインと身体検査。
3. 輸血を含む薬剤の組み合わせを記録します。
4. 出血スコアを記録した。
5. 健康関連の生活の質スコア。
6. 投薬後の有害事象を記録します。 訪問 3 (+4 週間)

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。 2. バイタルサインと身体検査。 3. 輸血を含む薬物の組み合わせを記録する。 4. 出血スコアを記録した。 5. 健康関連の生活の質スコア。 6. 投薬後の有害事象を記録します。 訪問 4 (+6 週間)

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。
2. バイタルサインと身体検査。
3. 輸血を含む薬剤の組み合わせを記録します。
4. 出血スコアを記録した。
5. 健康関連の生活の質スコア。
6. 投薬後の有害事象を記録します。 訪問 5 (+8 週間)

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。 2. バイタルサインと身体検査。 3. 輸血を含む薬物の組み合わせを記録する。 4. 出血スコアを記録した。 5. 健康関連の生活の質スコア。 6. 投薬後の有害事象を記録します。 訪問 6 (+10 週間)

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。
2. バイタルサインと身体検査。
3. 輸血を含む薬剤の組み合わせを記録します。
4. 出血スコアを記録した。
5. 健康関連の生活の質スコア。
6. 投薬後の有害事象を記録します。 訪問 7 (+12 週間 /3 か月)

1. 血液検査：血液ルーチンおよび血液生化学（肝臓および腎臓の機能を含む）。 2. バイタルサインと身体検査。 3. 輸血を含む薬物の組み合わせを記録する。 4. 出血スコアを記録した。 5. 健康関連の生活の質スコア。 6. 投薬後の有害事象を記録する。 7. 妊娠検査（出産可能年齢の女性用）。 8. 染色体の突然変異を分析するための遺伝子検査。 9. 骨髄穿刺と生検。 疾患のある患者には長期的な追跡調査が推奨されます。 研究中は有害事象が注意深く観察され、薬剤の組み合わせが詳細に記録されました。

薬の組み合わせ:

1. 血小板輸血は、臨床的な出血状態に応じて許可されます。PLT < 20×109/L の患者、安定した PLT < 10×109/L の患者、または重度の出血のある患者は、輸液装置で採取した血小板懸濁液でサポートできます。
2. ヘモグロビンが 60 g/L 未満の場合、赤血球輸血を考慮できます。
3. 臨床評価後にShengbai注射が必要な患者には、G-CSFを150～600μg/日投与する必要があります。
4. 検査前に使用した薬剤については、検査中も元の用量を維持するようにしてください。
5. インフォームドコンセントの署名から試験終了まで、すべての被験者は来院のたびに有害事象および付随する薬剤の検査を受けました。
6. すべての薬物の組み合わせは症例観察フォーム (CRF) の薬物組み合わせの欄に記録され、説明される必要があります。

統計分析：

統計分析方法:

統計分析には SPSS 26.0 ソフトウェアを使用しました。 測定データは±標準偏差によって統計的に記述されました。 治療前後の変化は、対応のある T 検定を使用してベースライン値と比較されました。 治療前後の変化は、分散分析 (ANOVA) またはウィルコクソン順位和検定を使用して比較されました。 計数データは頻度 (成分比) によって統計的に記述されました。 すべての統計検定は両側検定を使用して実行され、統計量と正確な確率 P 値が与えられました。 P < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。