Eficácia e segurança de Avatrombopag vs. Avatrombopag combinado com rhTPO no tratamento de SAA

Título: Eficácia e segurança de Avatrombopag VS Avatrombopag combinado com rhTPO em pacientes com anemia aplástica grave: um estudo controlado em centro único Número da versão: V3.0 Grupo de observação: Pacientes com anemia aplástica grave que não responderam ao tratamento inicial (TCTH incondicional ou ATG) ou outros tratamentos (exceto TCTH) Objetivo: Avaliar a eficácia e segurança de Avatrombopag e rhTPO no tratamento de pacientes com anemia aplástica grave, para fornecer mais opções de tratamento para pacientes com anemia aplástica grave que não podem ser submetidos a transplante / ATG ou falharam no tratamento anterior, e fornecer evidências baseadas em evidências para o uso de Avatrombopag ou combinado com rhTPO para promover a recuperação hematopoiética Desenho experimental: Centro único, estudo controlado Número total de casos: 30 casos/grupo, 2 grupos

Critérios de seleção de casos:

Critério de inclusão:

1. Idade: > 18 anos, o gênero não é limitado;
2. Pacientes com diagnóstico clínico de anemia aplástica grave (critérios diagnósticos: ① hiperplasia mielocitária <25% do normal; se ≥ 25% do normal, mas <50%, as células hematopoiéticas restantes devem ser <30%. ② A rotina de sangue deve ter dois dos três itens a seguir: CAN < 0,5×109 /L; O valor absoluto de reticulócitos foi < 20×109 /L; PLT <20×109/L). ③ Se CAN < 0,2×109 /L, o diagnóstico é anemia aplástica muito grave), incluindo pacientes recém-diagnosticados ou que falharam em outros tratamentos;
3. Pacientes atualmente submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas ou ATG sem condições;
4. Pontuação do Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) 0-2;
5. O consentimento informado deve ser assinado antes de participar do estudo.

Critério de exclusão:

Uma das seguintes circunstâncias não é elegível para inclusão:

1. Pacientes com sangramento e/ou infecção grave que não podem ser controlados após tratamento padrão;
2. Diagnóstico de insuficiência hematopoiética congênita (como anemia de Fanconi, disqueratose congênita, etc.);
3. Outras causas de pancitopenia e doenças hipoproliferativas da medula óssea (como HPN hemolítica, SMD/LMA hipoproliferativa, pancitopenia mediada por autoanticorpos, etc.);
4. Toda infecção por HIV confirmada laboratorialmente ou clinicamente, infecção por hepatite C, infecção crônica por hepatite B ou evidência de hepatite ativa durante a triagem;
5. Evidência citogenética de anomalias da medula óssea em doenças clonais do sangue;
6. História de tromboembolismo ou uso atual de anticoagulantes nos últimos 6 meses;
7. Acompanhado por uma ou mais doenças malignas;
8. Tratamento com outro agente sob investigação nos 30 dias anteriores à primeira dose de Avatrombopag;
9. Pacientes que não conseguem compreender ou não desejam assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
10. Mulheres grávidas ou lactantes;
11. A paciente do sexo feminino ou a esposa do paciente do sexo masculino não consegue tomar medidas anticoncepcionais eficazes;
12. O Investigador considera que existem quaisquer outras circunstâncias que possam fazer com que o sujeito não consiga concluir o estudo ou que representem um risco significativo para o sujeito.

Critério de saída:

1. O sujeito ou seu responsável legal solicita voluntariamente a retirada;
2. Violação dos critérios de inclusão/exclusão;
3. Má adesão à medicação;
4. A condição do sujeito requer tratamento com medicamentos proibidos pelo estudo;
5. Ocorrem eventos adversos que fazem com que os sujeitos não consigam continuar o estudo;
6. Outras comorbidades graves inexplicáveis;
7. A gravidez ocorre durante o tratamento;
8. Sujeitos considerados inadequados para estudo adicional pelo investigador.

Encerramento do teste:

1. Por razões de segurança, o patrocinador do estudo propõe interromper o estudo; 2. O Comitê de Ética decide interromper o estudo; 3. O pesquisador principal decide interromper o estudo. Medicamento experimental: Avatrombopag: comprimido, especificação: 20 mg/comprimido. rhTPO: 15.000 unidades/1 ml. Plano de tratamento: Este ensaio clínico está planejado para realizar um estudo medicamentoso de 3 meses.

R: O grupo Avatrombopag recebeu Avatrombopag: 40 mg/hora, uma vez ao dia, por via oral, durante 3 meses.

B: Grupo Avatrombopag +rhTPO, Avatrombopag: 40 mg/hora, uma vez ao dia, por via oral; rhTPO: 15.000U/hora, uma vez ao dia, injeção subcutânea; Ambos tinham 3 meses.

Ajuste de dose:

R: No grupo Avatrombopag, se PLT≥200×109 /L durasse 2 semanas ou ≥100×109 /L durasse 1 mês, a dosagem de Avatrombopag era reduzida para 20 mg/d; Se a PLT permanecesse ≥200×109/L durante 2 semanas ou ≥100×109/L durante 1 mês, a dose de Avatrombopag era reduzida para 20 mg uma vez em dias alternados. Se o PLT ainda for ≥200×109/L durante 2 semanas ou ≥100×109/L durante 1 mês, o medicamento deve ser interrompido. Se o PLT aumentou rapidamente e foi ≥400×109/L, o medicamento deve ser interrompido e observado até PLT < 100×109/L, e então continuado com 20 mg/d.

B: Grupo Avatrombopag +rhTPO: ajuste posológico de Avatrombopag conforme acima; Se o PLT aumentar para ≥100×109/L durante 2 semanas, o rhTPO será reduzido para 15.000u em dias alternados. Se o PLT ainda for ≥100×109/L por 2 semanas, o rhTPO será reduzido para 15.000u a cada 3 dias. Se o PLT ainda for ≥100×109/L por 2 semanas, pare.

Índice de eficácia:

Principais indicadores terapêuticos:

Taxa de resposta global aos 3 meses (OR);

Medidas de eficácia secundárias:

Taxa de resposta completa em 3 meses (CR); O momento da primeira ocorrência de PR e CR dentro de 3 meses de medicação; A proporção de indivíduos que não receberam transfusão de plaquetas aos 3 meses; Registros de pontuação de hemorragia de pacientes dentro de 3 meses de medicação; Escore de qualidade de vida relacionada à saúde (escala SF-36).

Critérios de eficácia:

Resposta completa (CR): HGB > 100 g/L; CAN > 1,5 × 109/L; PLT > 100×109/L; Resposta parcial (RP): desligamento da transfusão de sangue componente e não mais atendimento aos critérios diagnósticos para AAG; Inválido (NR): os critérios diagnósticos de SAA ainda são atendidos.

Indicadores de segurança:

1. Incidência de evolução clonal 1 e 2 anos após o tratamento, incluindo evolução clonal para HPN e evolução para LMA ou SMD;
2. Eventos adversos (avaliados de acordo com os Critérios de Avaliação para Eventos Adversos Comuns (CTCAE) versão 5.0), exames laboratoriais, sinais vitais, registros de eletrocardiograma e exame físico, etc., foram avaliados quanto à segurança do medicamento testado.

Processo de estudo: Período de triagem (-7-0 dias)

1. Obter consentimento informado;
2. Coletar informações demográficas e dados básicos dos sujeitos;
3. Registrar o histórico médico e o tratamento atual e combinar medicamentos;
4. Sinais vitais, exame físico;
5. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal);
6. Punção e biópsia de medula óssea;
7. Teste de gravidez (para mulheres em idade fértil);
8. Revise os critérios de entrada. Visita 1 (+1 dia) Após a triagem inicial, os pacientes que atendiam aos critérios de inclusão receberam medicação no início do estudo de acordo com o grupo A e o grupo B, respectivamente.

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal); 2. Sinais vitais e exame físico; 3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue; 4. O escore de sangramento foi registrado; 5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde; 6. Registrar eventos adversos após medicação. Visita 2 (+2 semanas)

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal);
2. Sinais vitais e exame físico;
3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue;
4. A pontuação de sangramento foi registrada;
5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde;
6. Registrar eventos adversos após a medicação. Visita 3 (+4 semanas)

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal); 2. Sinais vitais e exame físico; 3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue; 4. O escore de sangramento foi registrado; 5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde; 6. Registrar eventos adversos após medicação. Visita 4 (+6 semanas)

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal);
2. Sinais vitais e exame físico;
3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue;
4. A pontuação de sangramento foi registrada;
5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde;
6. Registrar eventos adversos após a medicação. Visita 5 (+8 semanas)

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal); 2. Sinais vitais e exame físico; 3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue; 4. O escore de sangramento foi registrado; 5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde; 6. Registrar eventos adversos após medicação. Visita 6 (+10 semanas)

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal);
2. Sinais vitais e exame físico;
3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue;
4. A pontuação de sangramento foi registrada;
5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde;
6. Registrar eventos adversos após a medicação. Visita 7 (+12 semanas /3 meses)

1. Exame de sangue: rotina sanguínea e bioquímica sanguínea (incluindo função hepática e renal); 2. Sinais vitais e exame físico; 3. Registrar combinações de medicamentos, incluindo transfusão de sangue; 4. O escore de sangramento foi registrado; 5. Escore de qualidade de vida relacionada à saúde; 6. Registrar eventos adversos após medicação; 7. Teste de gravidez (para mulheres em idade fértil); 8. Exame genético para análise de mutações cromossômicas; 9. Punção e biópsia da medula óssea. O acompanhamento de longo prazo é recomendado para pacientes com doenças. Os eventos adversos foram observados de perto durante o estudo e a combinação de medicamentos foi registrada detalhadamente.

Combinação de medicamentos:

1. A transfusão de plaquetas é permitida de acordo com as condições clínicas de sangramento: pacientes com PLT < 20×109/L, pacientes com PLT estável < 10×109/L ou pacientes com sangramento grave podem ser apoiados por suspensão de plaquetas coletadas por máquina de infusão;
2. A transfusão de eritrócitos pode ser considerada quando hemoglobina < 60 g/L;
3. Para aqueles que necessitam de injeção de Shengbai após avaliação clínica, o G-CSF deve receber 150-600ug/d;
4. Para medicamentos que foram utilizados antes do exame, procure manter a dose original durante o exame;
5. Desde a assinatura do consentimento informado até o final do estudo, todos os indivíduos foram examinados quanto a eventos adversos e medicamentos acompanhantes em cada visita;
6. Todas as combinações de medicamentos devem ser registradas na coluna de combinações de medicamentos do Formulário de Observação de Casos (CRF) e explicadas.

Análise estatística:

Método de análise estatística:

O software SPSS 26.0 foi utilizado para análise estatística. Os dados de medição foram descritos estatisticamente por meio de ± desvio padrão. As alterações antes e depois do tratamento foram comparadas com os valores basais por meio do teste T pareado. As alterações antes e depois do tratamento foram comparadas usando análise de variância (ANOVA) ou teste de soma de postos de Wilcoxon. Os dados de contagem foram descritos estatisticamente por frequência (razão dos componentes). Todos os testes estatísticos foram realizados por meio de testes bilaterais, sendo fornecida a quantidade estatística e o valor P da probabilidade exata. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.