Effekt och säkerhet av Avatrombopag vs. Avatrombopag i kombination med rhTPO vid behandling av SAA

Titel: Effekt och säkerhet av Avatrombopag VS Avatrombopag kombinerat med rhTPO hos patienter med svår aplastisk anemi: en encenter, kontrollerad studie Versionsnummer: V3.0 Observationsgrupp: Patienter med svår aplastisk anemi som inte svarade på initial behandling (ovillkorlig HSCT) eller ATG) eller andra behandlingar (förutom HSCT) Mål: Att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Avatrombopag och rhTPO vid behandling av patienter med svår aplastisk anemi, att tillhandahålla fler behandlingsalternativ för patienter med svår aplastisk anemi som inte kan genomgå transplantation / ATG eller har misslyckats med tidigare behandling, och för att tillhandahålla evidensbaserad evidens för användningen av Avatrombopag eller kombinerat med rhTPO för att främja hematopoetisk återhämtning Experimentell design: Enkelcenter, kontrollerad studie Totalt antal fall: 30 fall/grupp, 2 grupper

Urvalskriterier för fall:

Inklusionskriterier:

1. Ålder: > 18 år, kön är inte begränsat;
2. Patienter som kliniskt diagnostiserats med svår aplastisk anemi (diagnostiska kriterier: ① myelocythyperplasi < 25 % av det normala; Om ≥ 25 % av det normala men < 50 % bör de återstående hematopoetiska cellerna vara < 30 %. ② Blodrutinen måste ha två av följande tre poster: ANC < 0,5×109 /L; Det absoluta värdet av retikulocyt var <20×109/L; PLT < 20×109/L). ③ Om ANC < 0,2×109 /L är diagnosen mycket svår aplastisk anemi), inklusive patienter som nyligen har diagnostiserats eller som har misslyckats med andra behandlingar;
3. Patienter som för närvarande genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation eller ATG utan tillstånd;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) poäng 0-2;
5. Informerat samtycke måste undertecknas innan du deltar i studien.

Exklusions kriterier:

En av följande omständigheter är inte kvalificerad för inkludering:

1. Patienter med svår blödning och/eller infektion som inte kan kontrolleras efter standardbehandling;
2. Diagnos av medfödd hematopoetisk misslyckande (såsom Fanconi-anemi, medfödd dyseratos, etc.);
3. Andra orsaker till pancytopeni och benmärgshypoproliferativa sjukdomar (såsom hemolytisk PNH, hypoproliferativ MDS/AML, autoantikroppsmedierad pancytopeni, etc.);
4. All laboratorie- eller kliniskt bekräftad HIV-infektion, hepatit C-infektion, kronisk hepatit B-infektion eller tecken på aktiv hepatit under screening;
5. Cytogenetiska bevis på benmärgsavvikelser vid klonala blodsjukdomar;
6. Historik av tromboembolism eller aktuell användning av antikoagulantia under de senaste 6 månaderna;
7. åtföljs av någon eller flera maligna sjukdomar;
8. Behandling med ett annat prövningsmedel inom 30 dagar före den första dosen av Avatrombopag;
9. Patienter som inte kan förstå eller är ovilliga att underteckna ett informerat samtycke (ICF);
10. Gravida eller ammande kvinnor;
11. Den kvinnliga patienten eller den manliga patientens kvinnliga make kan inte vidta effektiva preventivmedel;
12. Utredaren anser att det finns andra omständigheter som kan göra att försökspersonen inte kan genomföra studien eller som utgör en betydande risk för försökspersonen.

Utgångskriterier:

1. Försökspersonen eller hans vårdnadshavare begär frivilligt tillbakadragande;
2. Brott mot kriterier för inkludering/uteslutning;
3. Dålig medicinering;
4. Försökspersonens tillstånd kräver behandling med läkemedel som är förbjudna i studien;
5. Biverkningar inträffar som gör att försökspersonerna inte kan fortsätta studien;
6. Andra oförklarade svåra komorbiditeter;
7. Graviditet inträffar under behandlingen;
8. Ämnen som bedöms vara olämpliga för vidare studier av utredaren.

Testavslutning:

1. Av säkerhetsskäl föreslår studiesponsorn att studien stoppas; 2. Etikkommittén beslutar att avbryta studien; 3. Den ledande forskaren beslutar att avbryta studien. Utredningsläkemedel: Avatrombopag: tablett, specifikation: 20 mg/ tablett. rhTPO: 15000 enheter /1 ml. Behandlingsplan: Denna kliniska prövning är planerad att genomföra en 3-månaders läkemedelsstudie.

S: Avatrombopag-gruppen fick Avatrombopag: 40 mg/gång, en gång om dagen, oralt, under 3 månader.

B: Avatrombopag +rhTPO-grupp, Avatrombopag: 40 mg/gång, en gång om dagen, oralt; rhTPO: 15000U/ gång, en gång om dagen, subkutan injektion; Båda var 3 månader.

Dosjustering:

S: I Avatrombopag-gruppen, om PLT≥200×109/L varade i 2 veckor eller ≥100×109/L varade i 1 månad, reducerades dosen av Avatrombopag till 20 mg/d; Om PLT förblev ≥200×109/L i 2 veckor eller ≥100×109/L i 1 månad, reducerades dosen av Avatrombopag till 20 mg en gång varannan dag. Om PLT fortfarande är ≥200×109/L i 2 veckor eller ≥100×109/L under 1 månad, ska läkemedlet avbrytas. Om PLT steg snabbt och var ≥400×109 /L, ska läkemedlet stoppas och observeras tills PLT < 100×109 /L, och sedan fortsätta med 20 mg/d.

B: Avatrombopag-grupp +rhTPO: dosjustering av Avatrombopag enligt ovan; Om PLT stiger till ≥100×109/L under 2 veckor kommer rhTPO att minska till 15000u varannan dag. Om PLT fortfarande är ≥100×109/L under 2 veckor, kommer rhTPO att reduceras till 15000u var tredje dag. Om PLT fortfarande är ≥100×109/L i 2 veckor, sluta.

Effektindex:

De viktigaste terapeutiska indikatorerna:

Total svarsfrekvens vid 3 månader (OR);

Sekundära effektmått:

Fullständig svarsfrekvens vid 3 månader (CR); Tidpunkten för den första förekomsten av PR och CR inom 3 månader efter medicinering; Andelen försökspersoner som inte hade blodplättstransfusion efter 3 månader; Blödningspoängregistrering av patienter inom 3 månader efter medicinering; Hälsorelaterad livskvalitetspoäng (SF-36 skala).

Effektkriterier:

Fullständig respons (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 x 109/L; PLT > 100×109/L; Partiell respons (PR): frigörelse från komponentblodtransfusion och uppfyller inte längre de diagnostiska kriterierna för SAA; Ogiltig (NR) : SAA diagnostiska kriterier är fortfarande uppfyllda.

Säkerhetsindikatorer:

1. Incidens av klonal evolution 1 och 2 år efter behandling, inklusive klonal evolution till PNH och evolution till AML eller MDS;
2. Biverkningar (utvärderade enligt utvärderingskriterierna för vanliga biverkningar (CTCAE) version 5.0), laboratorietester, vitala tecken, EKG-journaler och fysisk undersökning, etc., utvärderades med avseende på säkerheten för det testade läkemedlet.

Studieprocess: Screeningperiod (-7-0 dagar)

1. Inhämta informerat samtycke;
2. Samla in demografisk information och grundläggande data om ämnen;
3. Registrera medicinsk historia och aktuell behandling, och kombinera läkemedel;
4. Vitala tecken, fysisk undersökning;
5. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion);
6. Benmärgspunktion och biopsi;
7. Graviditetstest (för kvinnor i fertil ålder);
8. Granska inträdeskriterierna. Besök 1 (+1 dag) Efter baslinjescreening fick patienter som uppfyller inklusionskriterierna medicinering vid baslinjen enligt grupp A respektive grupp B.

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion); 2. Vitala tecken och fysisk undersökning; 3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion; 4. Blödningspoäng registrerades; 5. Hälsorelaterade livskvalitetspoäng; 6. Registrera biverkningar efter medicinering. Besök 2 (+2 veckor)

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion);
2. Vitala tecken och fysisk undersökning;
3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion;
4. Blödningspoäng registrerades;
5. Hälsorelaterad livskvalitetspoäng;
6. Registrera biverkningar efter medicinering. Besök 3 (+4 veckor)

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion); 2. Vitala tecken och fysisk undersökning; 3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion; 4. Blödningspoäng registrerades; 5. Hälsorelaterade livskvalitetspoäng; 6. Registrera biverkningar efter medicinering. Besök 4 (+6 veckor)

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion);
2. Vitala tecken och fysisk undersökning;
3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion;
4. Blödningspoäng registrerades;
5. Hälsorelaterad livskvalitetspoäng;
6. Registrera biverkningar efter medicinering. Besök 5 (+8 veckor)

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion); 2. Vitala tecken och fysisk undersökning; 3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion; 4. Blödningspoäng registrerades; 5. Hälsorelaterade livskvalitetspoäng; 6. Registrera biverkningar efter medicinering. Besök 6 (+10 veckor)

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion);
2. Vitala tecken och fysisk undersökning;
3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion;
4. Blödningspoäng registrerades;
5. Hälsorelaterad livskvalitetspoäng;
6. Registrera biverkningar efter medicinering. Besök 7 (+12 veckor/3 månader)

1. Blodprov: blodrutin och blodbiokemi (inklusive lever- och njurfunktion); 2. Vitala tecken och fysisk undersökning; 3. Registrera läkemedelskombinationer, inklusive blodtransfusion; 4. Blödningspoäng registrerades; 5. Hälsorelaterade livskvalitetspoäng; 6. Registrera biverkningar efter medicinering; 7. Graviditetstest (för kvinnor i fertil ålder); 8. Genetisk undersökning för att analysera kromosommutationer; 9. Benmärgspunktion och biopsi. Långtidsuppföljning rekommenderas för patienter med tillstånd. Biverkningar observerades noggrant under studien och kombinationen av läkemedel registrerades i detalj.

Läkemedelskombination:

1. Trombocyttransfusion är tillåten beroende på kliniska blödningsförhållanden: patienter med PLT < 20×109/L, patienter med stabil PLT < 10×109/L eller patienter med allvarlig blödning kan stödjas av trombocytsuspension uppsamlad med infusionsmaskin;
2. Erytrocyttransfusion kan övervägas när hemoglobin < 60 g/L;
3. För dem som behöver Shengbai-injektion efter klinisk utvärdering bör G-CSF ges 150-600 ug/d;
4. För läkemedel som har använts före testet, försök att behålla den ursprungliga dosen under testet;
5. Från undertecknandet av informerat samtycke till slutet av försöket undersöktes alla försökspersoner för biverkningar och medföljande mediciner vid varje besök;
6. Alla läkemedelskombinationer ska registreras i kolumnen för läkemedelskombinationer i Case Observation Form (CRF) och förklaras.

Statistisk analys:

Statistisk analysmetod:

SPSS 26.0 programvara användes för statistisk analys. Mätdata beskrevs statistiskt med hjälp av ± standardavvikelse. Förändringarna före och efter behandling jämfördes med baslinjevärdena med hjälp av parat T-test. Förändringar före och efter behandling jämfördes med användning av variansanalys (ANOVA) eller Wilcoxon ranksummetest. Räknedata beskrevs statistiskt efter frekvens (komponentförhållande). Alla statistiska tester utfördes med bilaterala tester, och statistisk kvantitet och exakt sannolikhet P-värde angavs. P < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.