Werkzaamheid en veiligheid van Avatrombopag versus Avatrombopag gecombineerd met rhTPO bij de behandeling van SAA

Titel: Werkzaamheid en veiligheid van Avatrombopag VS Avatrombopag gecombineerd met rhTPO bij patiënten met ernstige aplastische anemie: een gecontroleerd onderzoek in één centrum Versienummer: V3.0 Observatiegroep: Patiënten met ernstige aplastische anemie die niet reageerden op de initiële behandeling (onvoorwaardelijke HSCT) of ATG) of andere behandelingen (behalve HSCT) Doel: Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Avatrombopag en rhTPO bij de behandeling van patiënten met ernstige aplastische anemie, om meer behandelingsopties te bieden aan patiënten met ernstige aplastische anemie die geen transplantatie kunnen ondergaan/ ATG of bij wie een eerdere behandeling niet heeft gefaald, en om op bewijs gebaseerd bewijs te leveren voor het gebruik van Avatrombopag of in combinatie met rhTPO om hematopoëtisch herstel te bevorderen. Experimentele opzet: gecontroleerd onderzoek in één centrum Totaal aantal gevallen: 30 gevallen/groep, 2 groepen

Selectiecriteria voor cases:

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: > 18 jaar oud, geslacht is niet beperkt;
2. Patiënten bij wie klinisch de diagnose ernstige aplastische anemie is gesteld (diagnostische criteria: ① myelocythyperplasie < 25% van normaal; indien ≥ 25% van normaal maar < 50%, moeten de resterende hematopoëtische cellen < 30% zijn. ② Bloedroutine moet twee van de volgende drie items bevatten: ANC < 0,5×109 /L; De absolute waarde van reticulocyten was < 20×109/l; PLT < 20×109/L). ③ Als ANC < 0,2×109/l, is de diagnose zeer ernstige aplastische anemie), inclusief patiënten bij wie onlangs de diagnose is gesteld of bij wie andere behandelingen niet hebben gefaald;
3. Patiënten die momenteel zonder voorwaarden een hematopoietische stamceltransplantatie of ATG ondergaan;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) scoort 0-2;
5. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een geïnformeerde toestemming worden ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

Eén van de volgende omstandigheden komt niet voor opname in aanmerking:

1. Patiënten met ernstige bloedingen en/of infecties die niet onder controle kunnen worden gebracht na een standaardbehandeling;
2. Diagnose van congenitaal hematopoëtisch falen (zoals Fanconi-anemie, congenitale dyskeratose, enz.);
3. Andere oorzaken van pancytopenie en hypoproliferatieve beenmergziekten (zoals hemolytische PNH, hypoproliferatieve MDS/AML, door auto-antilichamen gemedieerde pancytopenie, enz.);
4. Alle laboratorium- of klinisch bevestigde HIV-infecties, hepatitis C-infecties, chronische hepatitis B-infecties of tekenen van actieve hepatitis tijdens screening;
5. Cytogenetisch bewijs van beenmergafwijkingen bij klonale bloedziekten;
6. Voorgeschiedenis van trombo-embolie of huidig ​​gebruik van anticoagulantia in de afgelopen 6 maanden;
7. Vergezeld van een of meer kwaadaardige ziekten;
8. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Avatrombopag;
9. Patiënten die een geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) niet kunnen begrijpen of niet willen ondertekenen;
10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
11. De vrouwelijke patiënt of de vrouwelijke echtgenoot van de mannelijke patiënt is niet in staat effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen;
12. De onderzoeker is van mening dat er andere omstandigheden zijn die ertoe kunnen leiden dat de proefpersoon het onderzoek niet kan voltooien of die een aanzienlijk risico voor de proefpersoon vormen.

Exitcriteria:

1. De proefpersoon of zijn wettelijke voogd vraagt ​​vrijwillig om terugtrekking;
2. Schending van opname-/uitsluitingscriteria;
3. Slechte medicatietrouw;
4. De toestand van de proefpersoon vereist behandeling met medicijnen die door het onderzoek verboden zijn;
5. Er doen zich bijwerkingen voor die ervoor zorgen dat proefpersonen het onderzoek niet kunnen voortzetten;
6. Andere onverklaarde ernstige comorbiditeiten;
7. Zwangerschap treedt op tijdens de behandeling;
8. Proefpersonen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor verder onderzoek.

Beëindiging van de test:

1. Om veiligheidsredenen stelt de sponsor van het onderzoek voor om het onderzoek stop te zetten; 2. De ethische commissie besluit het onderzoek stop te zetten; 3. De hoofdonderzoeker besluit het onderzoek stop te zetten. Onderzoeksgeneesmiddel: Avatrombopag: tablet, specificatie: 20 mg/tablet. rhTPO: 15.000 eenheden/1 ml. Behandelplan: Deze klinische proef is bedoeld om een ​​geneesmiddelenonderzoek van drie maanden uit te voeren.

A: De Avatrombopag-groep kreeg Avatrombopag: 40 mg/tijd, eenmaal daags, oraal, gedurende 3 maanden.

B: Avatrombopag +rhTPO-groep, Avatrombopag: 40 mg/tijd, eenmaal daags, oraal; rhTPO: 15.000 E/tijd, eenmaal daags, subcutane injectie; Beide waren 3 maanden.

Dosisaanpassing:

A: Als in de Avatrombopag-groep de PLT≥200×109/l 2 weken aanhield of ≥100×109/l 1 maand duurde, werd de dosering Avatrombopag verlaagd naar 20 mg/dag; Als de PLT gedurende 2 weken ≥200×109/l of ≥100×109/l gedurende 1 maand bleef, werd de dosering van Avatrombopag verlaagd naar 20 mg eenmaal per twee dagen. Als de PLT gedurende 2 weken nog steeds ≥200×109/l of ≥100×109/l gedurende 1 maand bedraagt, moet het geneesmiddel worden stopgezet. Als de PLT snel stijgt en ≥400×109/l bedraagt, moet het geneesmiddel worden stopgezet en geobserveerd tot de PLT < 100×109/l, en vervolgens worden voortgezet met 20 mg/d.

B: Avatrombopaggroep +rhTPO: dosisaanpassing van Avatrombopag zoals hierboven; Als de PLT gedurende 2 weken stijgt naar ≥100×109/l, wordt de rhTPO om de andere dag verlaagd naar 15.000u. Als de PLT gedurende 2 weken nog steeds ≥100×109/L is, wordt de rhTPO iedere 3 dagen verlaagd naar 15.000u. Als de PLT gedurende 2 weken nog steeds ≥100×109/L is, stop dan.

Werkzaamheidsindex:

Belangrijkste therapeutische indicatoren:

Totaal responspercentage na 3 maanden (OR);

Secundaire werkzaamheidsmaatregelen:

Volledig responspercentage na 3 maanden (CR); Het tijdstip waarop PR en CR voor het eerst optreden binnen 3 maanden na medicatie; Het percentage proefpersonen dat na 3 maanden geen bloedplaatjestransfusie meer had gekregen; Bloedingsscoregegevens van patiënten binnen 3 maanden na medicatie; Gezondheidsgerelateerde levenskwaliteitscore (SF-36-schaal).

Werkzaamheidscriteria:

Volledige respons (CR): HGB > 100 g/l; ANC > 1,5 × 109/L; PLT > 100×109/L; Gedeeltelijke respons (PR): terugtrekking uit bloedtransfusie met componenten en niet langer voldoen aan de diagnostische criteria voor SAA; Ongeldig (NR): er wordt nog steeds voldaan aan de diagnostische criteria van de SAA.

Veiligheidsindicatoren:

1. Incidentie van klonale evolutie 1 en 2 jaar na de behandeling, inclusief klonale evolutie naar PNH, en evolutie naar AML of MDS;
2. Bijwerkingen (geëvalueerd volgens de Evaluation Criteria for Common Adverse Events (CTCAE) versie 5.0), laboratoriumtests, vitale functies, elektrocardiogramgegevens en lichamelijk onderzoek, enz., werden geëvalueerd op de veiligheid van het geteste medicijn.

Studieproces: Screeningperiode (-7-0 dagen)

1. Verkrijg geïnformeerde toestemming;
2. Verzamel demografische informatie en basisgegevens van proefpersonen;
3. Registreer de medische geschiedenis en de huidige behandeling en combineer medicijnen;
4. Vitale functies, lichamelijk onderzoek;
5. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie);
6. Beenmergpunctie en biopsie;
7. Zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd);
8. Bekijk de toegangscriteria. Bezoek 1 (+1 dag) Na baselinescreening kregen patiënten die aan de inclusiecriteria voldeden bij baseline medicatie volgens respectievelijk groep A en groep B.

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie); 2. Vitale functies en lichamelijk onderzoek; 3. Registreer medicijncombinaties, inclusief bloedtransfusies; 4. Bloedingsscore werd geregistreerd; 5. Gezondheidsgerelateerde levenskwaliteitscore; 6. Registreer bijwerkingen na medicatie. Bezoek 2 (+2 weken)

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie);
2. Vitale tekenen en lichamelijk onderzoek;
3. Medicijncombinaties registreren, inclusief bloedtransfusie;
4. De bloedingsscore werd geregistreerd;
5. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven-score;
6. Registreer bijwerkingen na medicatie. Bezoek 3 (+4 weken)

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie); 2. Vitale functies en lichamelijk onderzoek; 3. Registreer medicijncombinaties, inclusief bloedtransfusies; 4. Bloedingsscore werd geregistreerd; 5. Gezondheidsgerelateerde levenskwaliteitscore; 6. Registreer bijwerkingen na medicatie. Bezoek 4 (+6 weken)

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie);
2. Vitale tekenen en lichamelijk onderzoek;
3. Medicijncombinaties registreren, inclusief bloedtransfusie;
4. De bloedingsscore werd geregistreerd;
5. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven-score;
6. Registreer bijwerkingen na medicatie. Bezoek 5 (+8 weken)

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie); 2. Vitale functies en lichamelijk onderzoek; 3. Registreer medicijncombinaties, inclusief bloedtransfusies; 4. Bloedingsscore werd geregistreerd; 5. Gezondheidsgerelateerde levenskwaliteitscore; 6. Registreer bijwerkingen na medicatie. Bezoek 6 (+10 weken)

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie);
2. Vitale tekenen en lichamelijk onderzoek;
3. Medicijncombinaties registreren, inclusief bloedtransfusie;
4. De bloedingsscore werd geregistreerd;
5. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven-score;
6. Registreer bijwerkingen na medicatie. Bezoek 7 (+12 weken /3 maanden)

1. Bloedonderzoek: bloedroutine en bloedbiochemie (inclusief lever- en nierfunctie); 2. Vitale functies en lichamelijk onderzoek; 3. Registreer medicijncombinaties, inclusief bloedtransfusies; 4. Bloedingsscore werd geregistreerd; 5. Gezondheidsgerelateerde levenskwaliteitscore; 6. Registreer bijwerkingen na medicatie; 7. Zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd); 8. Genetisch onderzoek om chromosoommutaties te analyseren; 9. Beenmergpunctie en biopsie. Bij patiënten met aandoeningen wordt langdurige follow-up aanbevolen. Bijwerkingen werden tijdens het onderzoek nauwkeurig geobserveerd en de combinatie van geneesmiddelen werd gedetailleerd vastgelegd.

Medicijncombinatie:

1. Transfusie van bloedplaatjes is toegestaan ​​op basis van klinische bloedingscondities: patiënten met PLT < 20×109/l, patiënten met stabiele PLT < 10×109/l of patiënten met ernstige bloedingen kunnen worden ondersteund door bloedplaatjessuspensie opgevangen door een infuusmachine;
2. Erytrocytentransfusie kan worden overwogen als hemoglobine < 60 g/l;
3. Voor degenen die na klinische evaluatie een Shengbai-injectie nodig hebben, moet G-CSF 150-600 ug / dag worden gegeven;
4. Voor medicijnen die vóór de test zijn gebruikt, probeer tijdens de test de oorspronkelijke dosis aan te houden;
5. Vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot het einde van de proef werden alle proefpersonen bij elk bezoek onderzocht op bijwerkingen en begeleidende medicijnen;
6. Alle geneesmiddelcombinaties moeten worden geregistreerd in de kolom met geneesmiddelcombinaties in het Case Observation Form (CRF) en worden toegelicht.

Statistische analyse:

Statistische analysemethode:

Voor statistische analyse werd SPSS 26.0-software gebruikt. De meetgegevens werden statistisch beschreven door middel van ± standaarddeviatie. De veranderingen vóór en na de behandeling werden vergeleken met de uitgangswaarden met behulp van een gepaarde T-test. Veranderingen vóór en na de behandeling werden vergeleken met behulp van variantieanalyse (ANOVA) of de Wilcoxon-rangsomtest. Telgegevens werden statistisch beschreven op basis van frequentie (componentverhouding). Alle statistische tests werden uitgevoerd met behulp van bilaterale tests, en de statistische hoeveelheid en de exacte waarschijnlijkheid P-waarde werden gegeven. P <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.