Эффективность и безопасность аватромбопага по сравнению с аватромбопагом в сочетании с рчТПО при лечении SAA

Название: Эффективность и безопасность аватромбопага VS Аватромбопаг в сочетании с рчТПО у пациентов с тяжелой апластической анемией: одноцентровое контролируемое исследование Номер версии: V3.0 Группа наблюдения: Пациенты с тяжелой апластической анемией, не ответившие на начальное лечение (безусловная ТГСК) или АТГ) или других методов лечения (кроме ТГСК). Цель: оценить эффективность и безопасность аватромбопага и рчТПО при лечении пациентов с тяжелой апластической анемией, предоставить больше вариантов лечения для пациентов с тяжелой апластической анемией, которые не могут пройти трансплантацию. АТГ или неэффективное предыдущее лечение, а также предоставить научно обоснованные доказательства использования аватромбопага или в сочетании с рчТПО для содействия восстановлению гемопоэза. Дизайн эксперимента: Одноцентровое контролируемое исследование. Общее количество случаев: 30 случаев в группе, 2 группы.

Критерии выбора случая:

Критерии включения:

1. Возраст: > 18 лет, пол не ограничен;
2. Пациенты, у которых клинически диагностирована тяжелая апластическая анемия (критерии диагностики: ① гиперплазия миелоцитов <25% от нормы; если ≥ 25% от нормы, но <50%, количество оставшихся гемопоэтических клеток должно быть <30%). ② В программе анализа крови должны присутствовать два из следующих трех показателей: АНК < 0,5×109/л; Абсолютное значение ретикулоцитов составило < 20×109/л; PLT < 20×109/л). ③ Если АЧН < 0,2×109/л, диагноз — очень тяжелая апластическая анемия), включая пациентов, у которых впервые диагностирован диагноз или у которых другие методы лечения оказались неэффективными;
3. Пациенты, в настоящее время перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или АТГ без каких-либо условий;
4. Восточная группа сотрудничества по борьбе с раком (ECOG) — оценка 0–2;
5. Информированное согласие должно быть подписано до участия в исследовании.

Критерий исключения:

Одно из следующих обстоятельств не подлежит включению:

1. Пациенты с сильным кровотечением и/или инфекцией, которую невозможно остановить после стандартного лечения;
2. Диагностика врожденной недостаточности кроветворения (например, анемия Фанкони, врожденный дискератоз и др.);
3. Другие причины панцитопении и гипопролиферативные заболевания костного мозга (такие как гемолитическая ПНГ, гипопролиферативный МДС/ОМЛ, панцитопения, опосредованная аутоантителами и др.);
4. Любая лабораторно или клинически подтвержденная ВИЧ-инфекция, инфекция гепатита С, хроническая инфекция гепатита В или признаки активного гепатита во время скрининга;
5. Цитогенетические доказательства аномалий костного мозга при клональных заболеваниях крови;
6. Тромбоэмболия в анамнезе или прием антикоагулянтов в течение последних 6 месяцев;
7. Сопровождается одним или несколькими злокачественными заболеваниями;
8. Лечение другим исследуемым агентом в течение 30 дней до приема первой дозы аватромбопага;
9. Пациенты, которые не понимают или не желают подписывать форму информированного согласия (ICF);
10. Беременные или кормящие женщины;
11. Пациентка или супруга пациента-мужчины не могут принять эффективные меры контрацепции;
12. Исследователь считает, что существуют любые другие обстоятельства, которые могут привести к тому, что субъект не сможет завершить исследование или которые представляют для субъекта значительный риск.

Критерии выхода:

1. Субъект или его законный опекун добровольно запрашивает отказ;
2. Нарушение критериев включения/исключения;
3. Плохое соблюдение режима приема лекарств;
4. Состояние субъекта требует лечения препаратами, запрещенными исследованием;
5. Возникают нежелательные явления, из-за которых субъекты не могут продолжать исследование;
6. Другие необъяснимые тяжелые сопутствующие заболевания;
7. Беременность наступает во время лечения;
8. Субъекты, признанные исследователем непригодными для дальнейшего изучения.

Завершение теста:

1. По соображениям безопасности спонсор исследования предлагает остановить исследование; 2. Комитет по этике принимает решение прекратить исследование; 3. Ведущий исследователь решает прекратить исследование. Исследуемый препарат: Аватромбопаг: таблетка, спецификация: 20 мг/таблетка. рчТПО: 15000 ЕД/1 мл. План лечения: В рамках этого клинического исследования планируется провести трехмесячное исследование препарата.

Ответ: Группе аватромбопага давали аватромбопаг: 40 мг/раз, один раз в день перорально, в течение 3 месяцев.

B: группа аватромбопаг+рчТПО, аватромбопаг: 40 мг/раз, один раз в день, перорально; рчТПО: 15000 ЕД/раз, 1 раз в день, подкожно; Обоим было 3 месяца.

Корректировка дозы:

Ответ: В группе аватромбопага, если PLT≥200×109/л сохранялся в течение 2 недель или ≥100×109/л сохранялся в течение 1 месяца, дозировка аватромбопага снижалась до 20 мг/сут; Если уровень PLT оставался ≥200×109/л в течение 2 недель или ≥100×109/л в течение 1 месяца, дозу аватромбопага снижали до 20 мг один раз через день. Если PLT по-прежнему составляет ≥200×109/л в течение 2 недель или ≥100×109/л в течение 1 месяца, прием препарата следует прекратить. Если PLT быстро повышался и составлял ≥400×109/л, прием препарата следует прекратить и наблюдать до тех пор, пока PLT не станет < 100×109/л, а затем продолжить прием 20 мг/сут.

B: группа аватромбопага +рчТПО: корректировка дозы аватромбопага, как указано выше; Если PLT повышается до ≥100×109/л в течение 2 недель, рчТПО будет снижен до 15 000 ед. через день. Если PLT по-прежнему составляет ≥100×109/л в течение 2 недель, дозу рчТПО следует снижать до 15 000 ед каждые 3 дня. Если PLT по-прежнему составляет ≥100×109/л в течение 2 недель, прекратите прием.

Индекс эффективности:

Основные терапевтические показатели:

Общий уровень ответа через 3 месяца (ИЛИ);

Вторичные меры эффективности:

Полный ответ через 3 месяца (CR); Время первого возникновения ПР и ПР в течение 3 мес лечения; Доля субъектов, которым было отменено переливание тромбоцитов через 3 месяца; Записи о количестве кровотечений у пациентов в течение 3 месяцев после приема лекарства; Оценка качества жизни, связанного со здоровьем (шкала SF-36).

Критерии эффективности:

Полный ответ (CR): HGB > 100 г/л; АНК > 1,5 × 109 /л; ПЛТ > 100×109/л; Частичный ответ (ЧР): отказ от переливания компонентов крови и отсутствие диагностических критериев САА; Недействительно (NR): диагностические критерии SAA все еще соблюдены.

Показатели безопасности:

1. Частота клональной эволюции через 1 и 2 года после лечения, включая клональную эволюцию в ПНГ и эволюцию в ОМЛ или МДС;
2. Нежелательные явления (оценивались в соответствии с Критериями оценки распространенных нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0), лабораторные анализы, показатели жизнедеятельности, записи электрокардиограммы, физикальное обследование и т. д. оценивались на предмет безопасности тестируемого препарата.

Процесс обучения: Период отбора (-7-0 дней)

1. Получить информированное согласие;
2. Собрать демографическую информацию и основные данные субъектов;
3. Запишите историю болезни и текущее лечение, а также комбинируйте препараты;
4. Жизненно важные показатели, физическое обследование;
5. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек);
6. Пункция и биопсия костного мозга;
7. Тест на беременность (для женщин детородного возраста);
8. Ознакомьтесь с критериями входа. Визит 1 (+1 день). После исходного скрининга пациентам, отвечающим критериям включения, на исходном уровне назначались лекарства в соответствии с группой А и группой В соответственно.

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек); 2. Показатели жизнедеятельности и физическое обследование; 3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови; 4. Регистрировали оценку кровотечения; 5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем; 6. Записывайте нежелательные явления после приема лекарств. Посещение 2 (+2 недели)

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек);
2. Жизненно важные показатели и физическое обследование;
3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови;
4. Регистрировали оценку кровотечения;
5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем;
6. Записывайте нежелательные явления после приема лекарств. Посещение 3 (+4 недели)

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек); 2. Показатели жизнедеятельности и физическое обследование; 3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови; 4. Регистрировали оценку кровотечения; 5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем; 6. Записывайте нежелательные явления после приема лекарств. Посещение 4 (+6 недель)

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек);
2. Жизненно важные показатели и физическое обследование;
3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови;
4. Регистрировали оценку кровотечения;
5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем;
6. Записывайте нежелательные явления после приема лекарств. Посещение 5 (+8 недель)

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек); 2. Показатели жизнедеятельности и физическое обследование; 3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови; 4. Регистрировали оценку кровотечения; 5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем; 6. Записывайте нежелательные явления после приема лекарств. Посещение 6 (+10 недель)

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек);
2. Жизненно важные показатели и физическое обследование;
3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови;
4. Регистрировали оценку кровотечения;
5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем;
6. Записывайте нежелательные явления после приема лекарств. Визит 7 (+12 недель/3 месяца)

1. Анализ крови: общий анализ крови и биохимия крови (включая функцию печени и почек); 2. Показатели жизнедеятельности и физическое обследование; 3. Записывать комбинации препаратов, включая переливание крови; 4. Регистрировали оценку кровотечения; 5. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем; 6. Записывать нежелательные явления после приема лекарств; 7. Тест на беременность (для женщин детородного возраста); 8. Генетическое обследование для анализа хромосомных мутаций; 9. Пункция и биопсия костного мозга. Пациентам с заболеваниями рекомендуется длительное наблюдение. В ходе исследования тщательно наблюдались нежелательные явления, а комбинация препаратов подробно регистрировалась.

Комбинация препаратов:

1. Переливание тромбоцитов разрешено в зависимости от клинического состояния кровотечения: пациенты с PLT < 20×109/л, пациенты со стабильным PLT < 10×109/л или пациенты с тяжелым кровотечением могут поддерживаться суспензией тромбоцитов, собранной с помощью инфузионного аппарата;
2. Переливание эритроцитов можно рассматривать при уровне гемоглобина < 60 г/л;
3. Тем, кому после клинического обследования необходима инъекция Шэнбай, следует назначать Г-КСФ в дозе 150–600 мкг/день;
4. Для лекарств, которые использовались до теста, постарайтесь сохранить первоначальную дозу во время теста;
5. С момента подписания информированного согласия до окончания исследования всех субъектов при каждом посещении обследовали на предмет побочных эффектов и сопутствующего лечения;
6. Все комбинации препаратов должны быть записаны в столбце «комбинации препаратов» формы наблюдения за случаями (CRF) и объяснены.

Статистический анализ:

Метод статистического анализа:

Для статистического анализа использовалось программное обеспечение SPSS 26.0. Данные измерений описывали статистически с помощью ± стандартного отклонения. Изменения до и после лечения сравнивали с исходными значениями с помощью парного Т-теста. Изменения до и после лечения сравнивали с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) или критерия суммы рангов Уилкоксона. Данные подсчета статистически описывались по частоте (соотношению компонентов). Все статистические тесты проводились с использованием двусторонних тестов, при этом были указаны статистическая величина и точное значение P вероятности. P <0,05 считалось статистически значимым.