Efficacité et innocuité d'Avatrombopag par rapport à Avatrombopag associé à la rhTPO dans le traitement de l'AAS

Titre : Efficacité et sécurité d'Avatrombopag VS Avatrombopag associé à la rhTPO chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère : une étude monocentrique contrôlée Numéro de version : V3.0 Groupe d'observation : Patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas répondu au traitement initial (HSCT inconditionnelle ou ATG) ou d'autres traitements (sauf HSCT) Objectif : Évaluer l'efficacité et la sécurité d'Avatrombopag et de rhTPO dans le traitement des patients atteints d'anémie aplasique sévère, afin d'offrir davantage d'options de traitement aux patients atteints d'anémie aplasique sévère qui ne peuvent pas subir de transplantation/ ATG ou ayant échoué à un traitement antérieur, et fournir des preuves fondées sur des preuves pour l'utilisation d'Avatrombopag ou en association avec la rhTPO pour favoriser la récupération hématopoïétique Conception expérimentale : étude monocentrique contrôlée Nombre total de cas : 30 cas/groupe, 2 groupes

Critères de sélection des cas :

Critère d'intégration:

1. Âge : > 18 ans, le sexe n'est pas limité ;
2. Patients cliniquement diagnostiqués avec une anémie aplasique sévère (critères diagnostiques : ① hyperplasie myélocytaire < 25 % de la normale ; si ≥ 25 % de la normale mais < 50 %, les cellules hématopoïétiques restantes doivent être < 30 %. ② La routine sanguine doit comporter deux des trois éléments suivants : ANC < 0,5×109 /L ; La valeur absolue des réticulocytes était < 20×109 /L ; PLT < 20×109 /L). ③ Si ANC < 0,2 × 109 / L, le diagnostic est une anémie aplasique très sévère), y compris les patients nouvellement diagnostiqués ou ayant échoué à d'autres traitements ;
3. Patients subissant actuellement une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou une ATG sans conditions ;
4. Score de l’Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) 0-2 ;
5. Le consentement éclairé doit être signé avant de participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

L’une des circonstances suivantes n’est pas éligible à l’inclusion :

1. Patients présentant des saignements sévères et/ou une infection qui ne peuvent être contrôlés après un traitement standard ;
2. Diagnostic de l'insuffisance hématopoïétique congénitale (telle que l'anémie de Fanconi, la dyskératose congénitale, etc.) ;
3. Autres causes de pancytopénie et de maladies hypoprolifératives de la moelle osseuse (telles que l'HPN hémolytique, le SMD/AML hypoprolifératif, la pancytopénie médiée par les auto-anticorps, etc.) ;
4. Toute infection à VIH confirmée en laboratoire ou cliniquement, infection par l'hépatite C, infection chronique par l'hépatite B ou preuve d'hépatite active lors du dépistage ;
5. Preuve cytogénétique d'anomalies de la moelle osseuse dans les maladies sanguines clonales ;
6. Antécédents de thromboembolie ou utilisation actuelle d'anticoagulants au cours des 6 derniers mois ;
7. Accompagné d'une ou plusieurs maladies malignes ;
8. Traitement avec un autre agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose d'Avatrombopag ;
9. Les patients qui ne comprennent pas ou ne veulent pas signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) ;
10. Femmes enceintes ou allaitantes ;
11. La patiente ou l’épouse du patient est incapable de prendre des mesures contraceptives efficaces ;
12. L'enquêteur considère qu'il existe d'autres circonstances qui peuvent empêcher le sujet de terminer l'étude ou qui présentent un risque important pour le sujet.

Critère de sortie:

1. Le sujet ou son tuteur légal demande volontairement le retrait ;
2. Violation des critères d'inclusion/exclusion ;
3. Mauvaise observance des médicaments ;
4. L'état du sujet nécessite un traitement avec des médicaments interdits par l'étude ;
5. Des événements indésirables se produisent et empêchent les sujets de poursuivre l'étude ;
6. Autres comorbidités graves inexpliquées ;
7. La grossesse survient pendant le traitement ;
8. Sujets jugés inappropriés pour une étude plus approfondie par l'enquêteur.

Fin du test :

1. Pour des raisons de sécurité, le promoteur de l'étude propose d'arrêter l'étude ; 2. Le comité d'éthique décide d'arrêter l'étude ; 3. Le chercheur principal décide d'arrêter l'étude. Médicament expérimental : Avatrombopag : comprimé, spécification : 20 mg/comprimé. rhTPO : 15 000 unités /1 ml. Plan de traitement : Cet essai clinique prévoit de réaliser une étude médicamenteuse de 3 mois.

R : Le groupe Avatrombopag a reçu Avatrombopag : 40 mg/heure, une fois par jour, par voie orale, pendant 3 mois.

B : groupe Avatrombopag + rhTPO, Avatrombopag : 40 mg/heure, une fois par jour, par voie orale ; rhTPO : 15 000 U/heure, une fois par jour, injection sous-cutanée ; Les deux avaient 3 mois.

Adaptation posologique :

R : Dans le groupe Avatrombopag, si PLT≥200×109 /L durait 2 semaines ou ≥100×109 /L durait 1 mois, la posologie d'Avatrombopag était réduite à 20 mg/j ; Si le PLT restait ≥200×109/L pendant 2 semaines ou ≥100×109/L pendant 1 mois, la posologie d’Avatrombopag était réduite à 20 mg une fois tous les deux jours. Si le PLT est toujours ≥200×109/L pendant 2 semaines ou ≥100×109/L pendant 1 mois, le médicament doit être arrêté. Si le PLT augmente rapidement et est ≥ 400 × 109 /L, le médicament doit être arrêté et observé jusqu'à ce que le PLT < 100 × 109 /L, puis poursuivi avec 20 mg/j.

B : groupe Avatrombopag + rhTPO : ajustement posologique d’Avatrombopag comme ci-dessus ; Si le PLT monte à ≥100×109/L pendant 2 semaines, la rhTPO sera réduite à 15 000u tous les deux jours. Si le PLT est toujours ≥100×109/L pendant 2 semaines, la rhTPO sera réduite à 15 000u tous les 3 jours. Si le PLT est toujours ≥100×109/L pendant 2 semaines, arrêtez.

Indice d'efficacité :

Principaux indicateurs thérapeutiques :

Taux de réponse global à 3 mois (OR) ;

Mesures d'efficacité secondaires :

Taux de réponse complète à 3 mois (CR) ; Le moment de la première apparition de PR et de CR dans les 3 mois suivant le traitement ; La proportion de sujets qui n'avaient plus de transfusion de plaquettes à 3 mois ; Enregistrements des scores d'hémorragie des patients dans les 3 mois suivant le traitement ; Score de qualité de vie lié à la santé (échelle SF-36).

Critères d'efficacité :

Réponse complète (RC) : HGB > 100 g/L ; ANC > 1,5 × 109/L ; PLT > 100 × 109/L ; Réponse partielle (PR) : désengagement de la transfusion sanguine de composants et ne répondant plus aux critères diagnostiques de l'ASA ; Invalide (NR) : les critères de diagnostic SAA sont toujours remplis.

Indicateurs de sécurité :

1. Incidence de l'évolution clonale 1 et 2 ans après le traitement, y compris l'évolution clonale vers l'HPN et l'évolution vers l'AML ou le SMD ;
2. Les événements indésirables (évalués selon les critères d'évaluation des événements indésirables courants (CTCAE) version 5.0), les tests de laboratoire, les signes vitaux, les enregistrements d'électrocardiogramme et l'examen physique, etc., ont été évalués pour la sécurité du médicament testé.

Processus d'étude : Période de sélection (-7-0 jours)

1. Obtenir un consentement éclairé ;
2. Recueillir des informations démographiques et des données de base sur les sujets ;
3. Enregistrez les antécédents médicaux et le traitement en cours, et combinez les médicaments ;
4. Signes vitaux, examen physique ;
5. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ;
6. Ponction et biopsie de la moelle osseuse ;
7. Test de grossesse (pour les femmes en âge de procréer) ;
8. Passez en revue les critères d’entrée. Visite 1 (+1 jour) Après la sélection initiale, les patients répondant aux critères d'inclusion ont reçu des médicaments au départ selon le groupe A et le groupe B, respectivement.

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ; 2. Signes vitaux et examen physique ; 3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ; 4. Un score de saignement a été enregistré ; 5. Score de qualité de vie lié à la santé ; 6. Enregistrez les événements indésirables après le traitement. Visite 2 (+2 semaines)

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ;
2. Signes vitaux et examen physique ;
3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ;
4. Le score de saignement a été enregistré ;
5. Score de qualité de vie lié à la santé ;
6. Enregistrez les événements indésirables après le traitement. Visite 3 (+4 semaines)

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ; 2. Signes vitaux et examen physique ; 3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ; 4. Un score de saignement a été enregistré ; 5. Score de qualité de vie lié à la santé ; 6. Enregistrez les événements indésirables après le traitement. Visite 4 (+6 semaines)

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ;
2. Signes vitaux et examen physique ;
3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ;
4. Le score de saignement a été enregistré ;
5. Score de qualité de vie lié à la santé ;
6. Enregistrez les événements indésirables après le traitement. Visite 5 (+8 semaines)

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ; 2. Signes vitaux et examen physique ; 3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ; 4. Un score de saignement a été enregistré ; 5. Score de qualité de vie lié à la santé ; 6. Enregistrez les événements indésirables après le traitement. Visite 6 (+10 semaines)

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ;
2. Signes vitaux et examen physique ;
3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ;
4. Le score de saignement a été enregistré ;
5. Score de qualité de vie lié à la santé ;
6. Enregistrez les événements indésirables après le traitement. Visite 7 (+12 semaines /3 mois)

1. Test sanguin : routine sanguine et biochimie sanguine (y compris fonction hépatique et rénale) ; 2. Signes vitaux et examen physique ; 3. Enregistrer les combinaisons de médicaments, y compris les transfusions sanguines ; 4. Un score de saignement a été enregistré ; 5. Score de qualité de vie lié à la santé ; 6. Enregistrer les événements indésirables après le traitement ; 7. Test de grossesse (pour les femmes en âge de procréer) ; 8. Examen génétique pour analyser les mutations chromosomiques ; 9. Ponction de la moelle osseuse et biopsie. Un suivi à long terme est recommandé pour les patients souffrant de pathologies. Les événements indésirables ont été étroitement observés au cours de l’étude et la combinaison de médicaments a été enregistrée en détail.

Association médicamenteuse :

1. La transfusion de plaquettes est autorisée en fonction des conditions hémorragiques cliniques : les patients avec un PLT < 20 × 109/L, les patients avec un PLT stable < 10 × 109/L ou les patients présentant un saignement sévère peuvent être pris en charge par une suspension de plaquettes collectée par un appareil de perfusion ;
2. La transfusion d'érythrocytes peut être envisagée lorsque l'hémoglobine < 60 g/L ;
3. Pour ceux qui ont besoin d'une injection de Shengbai après une évaluation clinique, le G-CSF doit recevoir 150 à 600 ug/j ;
4. Pour les médicaments qui ont été utilisés avant le test, essayez de maintenir la dose initiale pendant le test ;
5. Depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à la fin de l'essai, tous les sujets ont été examinés à chaque visite pour détecter les événements indésirables et les médicaments qui les accompagnaient ;
6. Toutes les combinaisons de médicaments doivent être enregistrées dans la colonne des combinaisons de médicaments du formulaire d'observation de cas (CRF) et expliquées.

Analyses statistiques:

Méthode d'analyse statistique :

Le logiciel SPSS 26.0 a été utilisé pour l'analyse statistique. Les données de mesure ont été décrites statistiquement au moyen de ± écart type. Les changements avant et après le traitement ont été comparés aux valeurs de base à l'aide d'un test T apparié. Les changements avant et après le traitement ont été comparés à l'aide d'une analyse de variance (ANOVA) ou du test de somme des rangs de Wilcoxon. Les données de comptage ont été décrites statistiquement par fréquence (rapport des composants). Tous les tests statistiques ont été effectués à l'aide de tests bilatéraux, et la quantité statistique et la valeur de probabilité exacte P ont été indiquées. P <0,05 était considéré comme statistiquement significatif.