Az Avatrombopag és az rhTPO-val kombinált Avatrombopag hatékonysága és biztonságossága az SAA kezelésében

Cím: Az Avatrombopag VS hatékonysága és biztonságossága Az Avatrombopag rhTPO-val kombinálva súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegeknél: egyközpontú, kontrollált vizsgálat Verziószám: V3.0 Megfigyelési csoport: Súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegek, akik nem reagáltak a kezdeti kezelésre (feltétel nélküli HSCT) vagy ATG) vagy egyéb kezelések (kivéve HSCT) Cél: Az Avatrombopag és az rhTPO hatékonyságának és biztonságosságának értékelése súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegek kezelésében, több kezelési lehetőség biztosítása olyan súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegek számára, akik nem képesek átültetni. ATG vagy sikertelen volt a korábbi kezelés, és bizonyítékokon alapuló bizonyítékkal szolgálni az Avatrombopag vagy az rhTPO-val kombinált alkalmazásáról a vérképzőszervi helyreállítás elősegítésére Kísérleti terv: Egyközpontos, kontrollált vizsgálat Az esetek száma összesen: 30 eset/csoport, 2 csoport

Az eset kiválasztásának kritériumai:

Bevételi kritériumok:

1. Életkor: > 18 év, nem korlátozott;
2. Klinikailag súlyos aplasztikus anaemiával diagnosztizált betegek (diagnosztikai kritériumok: ① myelocyta hyperplasia < a normál érték 25%-a; ha ≥ 25%-a a normálisnak, de < 50%, a fennmaradó hematopoietikus sejtek aránya < 30%. ② A vérvizsgálatnak a következő három elem közül kettővel kell rendelkeznie: ANC < 0,5×109 /L; A retikulocita abszolút értéke < 20×109 /L volt; PLT < 20×109 /L). ③ Ha az ANC < 0,2×109 /L, a diagnózis nagyon súlyos aplasztikus anémia, beleértve azokat a betegeket is, akiket újonnan diagnosztizáltak, vagy akiknél más kezelések sikertelenek voltak;
3. Hematopoietikus őssejt-transzplantáción vagy ATG-n áteső betegek állapota nélkül;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) pontszáma 0-2;
5. A tájékozott beleegyezést alá kell írni a vizsgálatban való részvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi körülmények egyike nem jogosult a felvételre:

1. Súlyos vérzésben és/vagy fertőzésben szenvedő betegek, amelyek standard kezeléssel nem kontrollálhatók;
2. Veleszületett vérképzőszervi elégtelenség (például Fanconi-vérszegénység, veleszületett dyskeratosis stb.) diagnosztizálása;
3. A pancitopénia és a csontvelő-hipoproliferatív betegségek egyéb okai (például hemolitikus PNH, hipoproliferatív MDS/AML, autoantitest-mediált pancitopénia stb.);
4. Minden laboratóriumi vagy klinikailag igazolt HIV-fertőzés, hepatitis C-fertőzés, krónikus hepatitis B-fertőzés vagy a szűrés során kimutatott aktív hepatitis;
5. Csontvelő-rendellenességek citogenetikai bizonyítékai klonális vérbetegségekben;
6. Thromboembolia anamnézisében vagy antikoagulánsok jelenlegi használata az elmúlt 6 hónapban;
7. Egy vagy több rosszindulatú betegség kíséri;
8. Kezelés más vizsgálati szerrel az Avatrombopag első adagját megelőző 30 napon belül;
9. Betegek, akik nem értik vagy nem hajlandók aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF);
10. Terhes vagy szoptató nők;
11. A nőbeteg vagy a férfi beteg házastársa nem tud hatékony fogamzásgátlást alkalmazni;
12. A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy vannak olyan egyéb körülmények, amelyek miatt az alany nem tudja befejezni a vizsgálatot, vagy amely jelentős kockázatot jelent az alany számára.

Kilépési feltételek:

1. Az alany vagy törvényes gyámja önként kéri a visszavonást;
2. A felvételi/kizárási kritériumok megsértése;
3. Rossz gyógyszer-megfelelés;
4. Az alany állapota a vizsgálat által tiltott gyógyszerekkel történő kezelést igényel;
5. Olyan nemkívánatos események fordulnak elő, amelyek miatt az alanyok nem tudják folytatni a vizsgálatot;
6. Egyéb megmagyarázhatatlan súlyos kísérőbetegségek;
7. Terhesség a kezelés során következik be;
8. Azok az alanyok, amelyeket a vizsgáló további tanulmányozásra alkalmatlannak ítélt.

Teszt befejezése:

1. Biztonsági okokból a vizsgálat szponzora javasolja a vizsgálat leállítását; 2. Az Etikai Bizottság úgy dönt, hogy leállítja a vizsgálatot; 3. A vezető kutató úgy dönt, hogy leállítja a vizsgálatot. Vizsgálati gyógyszer: Avatrombopag: tabletta, specifikáció: 20 mg/ tabletta. rhTPO: 15000 egység /1 ml. Kezelési terv: Ez a klinikai vizsgálat a tervek szerint egy 3 hónapos gyógyszervizsgálatot végez.

V: Az Avatrombopag csoport Avatrombopagot kapott: 40 mg/ alkalommal, naponta egyszer, szájon át, 3 hónapig.

B: Avatrombopag +rhTPO csoport, Avatrombopag: 40 mg/ alkalom, naponta egyszer, szájon át; rhTPO: 15000E/idő, naponta egyszer, szubkután injekció; Mindkettő 3 hónapos volt.

Dózis beállítása:

V: Az Avatrombopag csoportban, ha a PLT≥200×109 /L 2 hétig vagy ≥100×109 /L 1 hónapig tartott, az Avatrombopag adagját 20 mg/nap-ra csökkentették; Ha a PLT 2 hétig ≥200 × 109 /l vagy 1 hónapig ≥ 100 × 109 /L maradt, az Avatrombopag adagját minden második napon egyszer 20 mg-ra csökkentették. Ha a PLT 2 hétig még mindig ≥200×109/l vagy 1 hónapig ≥100×109/L, a gyógyszert le kell állítani. Ha a PLT gyorsan emelkedett és ≥400 × 109 /L volt, a gyógyszert le kell állítani, és addig kell figyelni, amíg a PLT < 100 × 109 /L, majd 20 mg/nap adaggal folytatni kell.

B: Avatrombopag csoport + rhTPO: az Avatrombopag adagjának módosítása a fentiek szerint; Ha a PLT 2 hétig ≥100×109/L-re emelkedik, az rhTPO-t minden második napon 15000u-ra csökkentjük. Ha a PLT továbbra is ≥100×109/L 2 hétig, az rhTPO 3 naponta 15000u-ra csökken. Ha a PLT 2 hétig továbbra is ≥100×109/L, hagyja abba.

Hatékonysági index:

Fő terápiás indikátorok:

3 hónapos teljes válaszadási arány (OR);

Másodlagos hatékonysági intézkedések:

Teljes válaszadási arány 3 hónapnál (CR); A PR és CR első előfordulásának időpontja a gyógyszeres kezelést követő 3 hónapon belül; Azon alanyok aránya, akik 3 hónapon belül nem kaptak vérlemezke-transzfúziót; A betegek vérzéses pontszáma a gyógyszeres kezelést követő 3 hónapon belül; Az egészséggel összefüggő életminőség pontszám (SF-36 skála).

Hatékonysági kritériumok:

Teljes válasz (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 × 109 /L; PLT > 100×109/L; Részleges válasz (PR) : az összetevő vérátömlesztéstől való elszakadás, és már nem felel meg az SAA diagnosztikai kritériumainak; Érvénytelen (NR) : Az SAA diagnosztikai kritériumai továbbra is teljesülnek.

Biztonsági mutatók:

1. A klonális evolúció előfordulása a kezelés után 1 és 2 évvel, beleértve a klonális evolúciót PNH-vá és az AML-be vagy MDS-be való evolúciót;
2. A nemkívánatos eseményeket (a gyakori mellékhatások értékelési kritériumai (CTCAE) 5.0-s verziója szerint értékelték), laboratóriumi vizsgálatokat, életjeleket, elektrokardiogram felvételeket és fizikális vizsgálatot stb. értékelték a vizsgált gyógyszer biztonságossága szempontjából.

Vizsgálati folyamat: Szűrési időszak (-7-0 nap)

1. tájékozott beleegyezés beszerzése;
2. Demográfiai információk és alanyok alapadatainak gyűjtése;
3. Rögzítse a kórtörténetet és a jelenlegi kezelést, és kombinálja a gyógyszereket;
4. Életjelek, fizikális vizsgálat;
5. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és vesefunkciót);
6. Csontvelő-punkció és biopszia;
7. Terhességi teszt (fogamzóképes korú nők számára);
8. Tekintse át a belépési feltételeket. 1. vizit (+1 nap) A kiindulási szűrést követően a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek az A csoportnak, illetve a B csoportnak megfelelő gyógyszeres kezelésben részesültek.

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és veseműködést); 2. Életjelek és fizikális vizsgálat; 3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is; 4. Feljegyezték a vérzési pontszámot; 5. Egészséggel kapcsolatos életminőségi pontszám; 6. Rögzítse a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket. 2. látogatás (+2 hét)

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és vesefunkciót);
2. Életjelek és fizikális vizsgálat;
3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is;
4. Feljegyezték a vérzési pontszámot;
5. Az egészséggel összefüggő életminőségi pontszám;
6. Jegyezze fel a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket. 3. látogatás (+4 hét)

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és veseműködést); 2. Életjelek és fizikális vizsgálat; 3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is; 4. Feljegyezték a vérzési pontszámot; 5. Egészséggel kapcsolatos életminőségi pontszám; 6. Rögzítse a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket. 4. látogatás (+6 hét)

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és vesefunkciót);
2. Életjelek és fizikális vizsgálat;
3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is;
4. Feljegyezték a vérzési pontszámot;
5. Az egészséggel összefüggő életminőségi pontszám;
6. Jegyezze fel a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket. 5. látogatás (+8 hét)

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és veseműködést); 2. Életjelek és fizikális vizsgálat; 3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is; 4. Feljegyezték a vérzési pontszámot; 5. Egészséggel kapcsolatos életminőségi pontszám; 6. Rögzítse a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket. 6. látogatás (+10 hét)

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és vesefunkciót);
2. Életjelek és fizikális vizsgálat;
3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is;
4. Feljegyezték a vérzési pontszámot;
5. Az egészséggel összefüggő életminőségi pontszám;
6. Jegyezze fel a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket. 7. látogatás (+12 hét / 3 hónap)

1. Vérvizsgálat: vérrutin és vérbiokémia (beleértve a máj- és veseműködést); 2. Életjelek és fizikális vizsgálat; 3. Rögzítse a gyógyszerkombinációkat, beleértve a vérátömlesztést is; 4. Feljegyezték a vérzési pontszámot; 5. Egészséggel kapcsolatos életminőségi pontszám; 6. Rögzítse a gyógyszeres kezelés utáni nemkívánatos eseményeket; 7. Terhességi teszt (fogamzóképes korú nők számára); 8. Genetikai vizsgálat a kromoszómamutációk elemzésére; 9. Csontvelő punkció és biopszia. A betegségben szenvedő betegeknél hosszú távú követés javasolt. A vizsgálat során alaposan megfigyelték a nemkívánatos eseményeket, és részletesen rögzítették a gyógyszerek kombinációját.

Gyógyszer kombináció:

1. A vérlemezke-transzfúzió a klinikai vérzési feltételeknek megfelelően megengedett: PLT < 20×109/L, stabil PLT < 10×109/L, vagy súlyos vérzés esetén infúziós géppel gyűjtött vérlemezke-szuszpenzió támogatható;
2. Vörösvértest-transzfúzió jöhet szóba, ha a hemoglobin < 60 g/l;
3. Azok számára, akiknek Shengbai injekcióra van szükségük a klinikai értékelés után, 150-600 ug/nap G-CSF-et kell adni;
4. A vizsgálat előtt használt gyógyszerek esetében próbálja meg fenntartani az eredeti adagot a vizsgálat során;
5. A tájékozott beleegyezés aláírásától a vizsgálat végéig minden alanyt megvizsgáltak a nemkívánatos események és a kísérő gyógyszerek szempontjából minden látogatáskor;
6. Minden gyógyszerkombinációt fel kell jegyezni az Esetmegfigyelési űrlap (CRF) gyógyszerkombinációk oszlopába, és meg kell magyarázni.

Statisztikai analízis:

Statisztikai elemzési módszer:

A statisztikai elemzéshez SPSS 26.0 szoftvert használtunk. A mérési adatokat statisztikailag ± szórás segítségével írtuk le. A kezelés előtti és utáni változásokat páros T-teszttel hasonlítottuk össze a kiindulási értékekkel. A kezelés előtti és utáni változásokat varianciaanalízis (ANOVA) vagy Wilcoxon rangösszeg teszt segítségével hasonlították össze. A számlálási adatokat statisztikailag gyakorisággal (komponensarány) írtuk le. Minden statisztikai tesztet bilaterális tesztekkel végeztünk, és megadtuk a statisztikai mennyiséget és a pontos valószínűségi P-értéket. P < 0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető.