Effekt og sikkerhet av Avatrombopag vs. Avatrombopag kombinert med rhTPO ved behandling av SAA

Tittel: Effekt og sikkerhet av Avatrombopag VS Avatrombopag kombinert med rhTPO hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi: en enkeltsenter, kontrollert studie Versjonsnummer: V3.0 Observasjonsgruppe: Pasienter med alvorlig aplastisk anemi som ikke responderte på initial behandling (ubetinget HSCT) eller ATG) eller andre behandlinger (unntatt HSCT) Mål: Å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Avatrombopag og rhTPO ved behandling av pasienter med alvorlig aplastisk anemi, for å gi flere behandlingsmuligheter for pasienter med alvorlig aplastisk anemi som ikke er i stand til å gjennomgå transplantasjon / ATG eller har mislyktes tidligere behandling, og for å gi evidensbasert bevis for bruk av Avatrombopag eller kombinert med rhTPO for å fremme hematopoetisk utvinning Eksperimentell design: Enkeltsenter, kontrollert studie Totalt antall tilfeller: 30 tilfeller/gruppe, 2 grupper

Sakvalgskriterier:

Inklusjonskriterier:

1. Alder: > 18 år, kjønn er ikke begrenset;
2. Pasienter som er klinisk diagnostisert med alvorlig aplastisk anemi (diagnostiske kriterier: ① myelocytthyperplasi < 25 % av det normale; Hvis ≥ 25 % av det normale, men < 50 %, bør gjenværende hematopoietiske celler være < 30 %. ② Blodrutine må ha to av følgende tre elementer: ANC < 0,5×109 /L; Den absolutte verdien av retikulocytt var < 20×109/L; PLT < 20×109 /L). ③ Hvis ANC < 0,2×109 /L, er diagnosen svært alvorlig aplastisk anemi), inkludert pasienter som er nylig diagnostisert eller har mislyktes med annen behandling;
3. Pasienter som for tiden gjennomgår hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller ATG uten betingelser;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) score 0-2;
5. Informert samtykke må signeres før du deltar i studien.

Ekskluderingskriterier:

En av følgende omstendigheter er ikke kvalifisert for inkludering:

1. Pasienter med alvorlig blødning og/eller infeksjon som ikke kan kontrolleres etter standardbehandling;
2. Diagnose av medfødt hematopoietisk svikt (som Fanconi-anemi, medfødt dyseratose, etc.);
3. Andre årsaker til pancytopeni og benmargshypoproliferative sykdommer (som hemolytisk PNH, hypoproliferativ MDS/AML, autoantistoffmediert pancytopeni, etc.);
4. All laboratorie- eller klinisk bekreftet HIV-infeksjon, hepatitt C-infeksjon, kronisk hepatitt B-infeksjon eller tegn på aktiv hepatitt under screening;
5. Cytogenetisk bevis på benmargsavvik ved klonale blodsykdommer;
6. Anamnese med tromboemboli eller nåværende bruk av antikoagulantia i løpet av de siste 6 månedene;
7. Ledsaget av en eller flere ondartede sykdommer;
8. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel innen 30 dager før første dose av Avatrombopag;
9. Pasienter som ikke kan forstå eller ikke er villige til å signere et informert samtykkeskjema (ICF);
10. Gravide eller ammende kvinner;
11. Den kvinnelige pasienten eller den kvinnelige ektefellen til den mannlige pasienten er ikke i stand til å ta effektive prevensjonstiltak;
12. Etterforskeren vurderer at det er andre forhold som kan føre til at forsøkspersonen ikke kan fullføre studien eller som utgjør en betydelig risiko for forsøkspersonen.

Utgangskriterier:

1. Subjektet eller hans juridiske verge ber frivillig om tilbaketrekning;
2. Brudd på inkluderings-/ekskluderingskriterier;
3. Dårlig medisinoverholdelse;
4. Fagets tilstand krever behandling med legemidler som er forbudt i studien;
5. Uønskede hendelser oppstår som gjør at forsøkspersoner ikke kan fortsette studien;
6. Andre uforklarlige alvorlige komorbiditeter;
7. Graviditet oppstår under behandling;
8. Forsøkspersoner ansett som uegnet for videre studier av etterforskeren.

Testavslutning:

1. Av sikkerhetsmessige årsaker foreslår studiesponsoren å stoppe studien; 2. Etikkutvalget vedtar å stoppe studiet; 3. Hovedforskeren bestemmer seg for å stoppe studien. Utredningsmiddel: Avatrombopag: tablett, spesifikasjon: 20 mg/ tablett. rhTPO: 15000 enheter /1 ml. Behandlingsplan: Denne kliniske studien er planlagt å gjennomføre en 3-måneders legemiddelstudie.

A: Avatrombopag-gruppen ble gitt Avatrombopag: 40 mg/ gang, en gang daglig, oralt, i 3 måneder.

B: Avatrombopag +rhTPO-gruppe, Avatrombopag: 40 mg/ gang, en gang daglig, oralt; rhTPO: 15000U/ gang, en gang daglig, subkutan injeksjon; Begge var 3 måneder.

Dosejustering:

A: I Avatrombopag-gruppen, hvis PLT≥200×109/L varte i 2 uker eller ≥100×109/L varte i 1 måned, ble dosen av Avatrombopag redusert til 20 mg/d; Hvis PLT holdt seg ≥200×109/L i 2 uker eller ≥100×109/L i 1 måned, ble dosen av Avatrombopag redusert til 20 mg annenhver dag. Hvis PLT fortsatt er ≥200×109/L i 2 uker eller ≥100×109/L i 1 måned, bør legemidlet seponeres. Hvis PLT steg raskt og var ≥400×109 /L, bør stoffet stoppes og observeres til PLT < 100×109 /L, og deretter fortsette med 20 mg/d.

B: Avatrombopag gruppe +rhTPO: dosejustering av Avatrombopag som ovenfor; Hvis PLT stiger til ≥100×109/L i 2 uker, vil rhTPO reduseres til 15000u annenhver dag. Hvis PLT fortsatt er ≥100×109/L i 2 uker, vil rhTPO reduseres til 15000u hver 3. dag. Hvis PLT fortsatt er ≥100×109/L i 2 uker, stopp.

Effektindeks:

De viktigste terapeutiske indikatorene:

Samlet svarprosent ved 3 måneder (ELLER);

Sekundære effektmål:

Fullstendig svarprosent ved 3 måneder (CR); Tidspunktet for den første forekomsten av PR og CR innen 3 måneder etter medisinering; Andelen av personer som ikke hadde blodplatetransfusjon etter 3 måneder; Blødningsscore for pasienter innen 3 måneder etter medisinering; Helserelatert livskvalitetsskåre (SF-36 skala).

Effektkriterier:

Fullstendig respons (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 × 109/L; PLT > 100×109/L; Delvis respons (PR): frigjøring fra komponentblodoverføring og oppfyller ikke lenger de diagnostiske kriteriene for SAA; Ugyldig (NR): SAA diagnostiske kriterier er fortsatt oppfylt.

Sikkerhetsindikatorer:

1. Forekomst av klonal evolusjon 1 og 2 år etter behandling, inkludert klonal evolusjon til PNH, og evolusjon til AML eller MDS;
2. Bivirkninger (evaluert i henhold til evalueringskriteriene for vanlige bivirkninger (CTCAE) versjon 5.0), laboratorietester, vitale tegn, elektrokardiogramregistreringer og fysisk undersøkelse, etc., ble evaluert for sikkerheten til det testede stoffet.

Studieprosess: Screeningsperiode (-7-0 dager)

1. Innhente informert samtykke;
2. Samle inn demografisk informasjon og grunnleggende data om fag;
3. Registrer sykehistorie og nåværende behandling, og kombiner medikamenter;
4. Vitale tegn, fysisk undersøkelse;
5. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon);
6. Benmargspunktering og biopsi;
7. Graviditetstest (for kvinner i fertil alder);
8. Se gjennom inngangskriteriene. Besøk 1 (+1 dag) Etter baselinescreening fikk pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene medisiner ved baseline i henhold til henholdsvis gruppe A og gruppe B.

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon); 2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse; 3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring; 4. Blødningsresultat ble registrert; 5. Helserelatert livskvalitetsscore; 6. Registrer uønskede hendelser etter medisinering. Besøk 2 (+2 uker)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon);
2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse;
3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring;
4. Blødningsscore ble registrert;
5. Helserelatert livskvalitetsscore;
6. Registrer bivirkninger etter medisinering. Besøk 3 (+4 uker)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon); 2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse; 3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring; 4. Blødningsresultat ble registrert; 5. Helserelatert livskvalitetsscore; 6. Registrer uønskede hendelser etter medisinering. Besøk 4 (+6 uker)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon);
2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse;
3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring;
4. Blødningsscore ble registrert;
5. Helserelatert livskvalitetsscore;
6. Registrer bivirkninger etter medisinering. Besøk 5 (+8 uker)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon); 2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse; 3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring; 4. Blødningsresultat ble registrert; 5. Helserelatert livskvalitetsscore; 6. Registrer uønskede hendelser etter medisinering. Besøk 6 (+10 uker)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon);
2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse;
3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring;
4. Blødningsscore ble registrert;
5. Helserelatert livskvalitetsscore;
6. Registrer bivirkninger etter medisinering. Besøk 7 (+12 uker/3 måneder)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokjemi (inkludert lever- og nyrefunksjon); 2. Vitale tegn og fysisk undersøkelse; 3. Registrer medikamentkombinasjoner, inkludert blodoverføring; 4. Blødningsresultat ble registrert; 5. Helserelatert livskvalitetsscore; 6. Registrer uønskede hendelser etter medisinering; 7. Graviditetstest (for kvinner i fertil alder); 8. Genetisk undersøkelse for å analysere kromosommutasjoner; 9. Benmargspunktering og biopsi. Langtidsoppfølging anbefales for pasienter med tilstander. Bivirkninger ble nøye observert under studien, og kombinasjonen av medikamenter ble registrert i detalj.

Medikamentkombinasjon:

1. Blodplatetransfusjon er tillatt i henhold til kliniske blødningsforhold: Pasienter med PLT < 20×109/L, pasienter med stabil PLT < 10×109/L, eller pasienter med alvorlig blødning kan støttes av blodplatesuspensjon samlet med infusjonsmaskin;
2. Erytrocytttransfusjon kan vurderes når hemoglobin < 60 g/L;
3. For de som trenger Shengbai-injeksjon etter klinisk evaluering, bør G-CSF gis 150-600 ug/d;
4. For legemidler som har blitt brukt før testen, prøv å opprettholde den opprinnelige dosen under testen;
5. Fra signering av informert samtykke til slutten av studien, ble alle forsøkspersoner undersøkt for uønskede hendelser og medfølgende medisiner ved hvert besøk;
6. Alle legemiddelkombinasjoner skal registreres i kolonnen med legemiddelkombinasjoner i Case observation form (CRF) og forklares.

Statistisk analyse:

Statistisk analysemetode:

SPSS 26.0-programvare ble brukt for statistisk analyse. Måledataene ble beskrevet statistisk ved hjelp av ± standardavvik. Endringene før og etter behandling ble sammenlignet med baseline-verdiene ved bruk av paret T-test. Endringer før og etter behandling ble sammenlignet ved bruk av variansanalyse (ANOVA) eller Wilcoxon rangsumtest. Telledata ble statistisk beskrevet etter frekvens (komponentforhold). Alle statistiske tester ble utført ved hjelp av bilaterale tester, og statistisk mengde og eksakt sannsynlighet P-verdi ble gitt. P < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.