Skuteczność i bezpieczeństwo awatrombopagu w porównaniu z awatrombopagiem w połączeniu z rhTPO w leczeniu SAA

Tytuł: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu VS Awatrombopag w skojarzeniu z rhTPO u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną: jednoośrodkowe, kontrolowane badanie Numer wersji: V3.0 Grupa obserwacyjna: Pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną, którzy nie odpowiedzieli na leczenie początkowe (bezwarunkowy HSCT) lub ATG) lub inne metody leczenia (z wyjątkiem HSCT) Cel: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa awatrombopagu i rhTPO w leczeniu pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, zapewnienie większej liczby opcji leczenia pacjentom z ciężką niedokrwistością aplastyczną, którzy nie mogą zostać poddani przeszczepowi / ATG lub w przypadku niepowodzenia poprzedniego leczenia oraz przedstawienie dowodów opartych na dowodach przemawiających za stosowaniem awatrombopagu lub w skojarzeniu z rhTPO w celu wspomagania regeneracji układu krwiotwórczego Projekt eksperymentu: Jednoośrodkowe, kontrolowane badanie Całkowita liczba przypadków: 30 przypadków/grupę, 2 grupy

Kryteria wyboru przypadku:

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: > 18 lat, płeć nie jest ograniczona;
2. Pacjenci, u których klinicznie zdiagnozowano ciężką niedokrwistość aplastyczną (kryteria diagnostyczne: ① przerost mielocytów < 25% normy; jeśli ≥ 25% normy, ale < 50%, liczba pozostałych komórek krwiotwórczych powinna wynosić < 30%. ② Program krwi musi uwzględniać dwa z trzech następujących elementów: ANC < 0,5×109 /l; Wartość bezwzględna retikulocytów wynosiła < 20×109 /l; PLT < 20×109/l). ③ Jeśli ANC < 0,2×109 /l, diagnoza to bardzo ciężka niedokrwistość aplastyczna), w tym u pacjentów nowo zdiagnozowanych lub u pacjentów, u których inne metody leczenia zawiodły;
3. Pacjenci poddawani obecnie przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych lub ATG bez schorzeń;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) wynik 0-2;
5. Przed wzięciem udziału w badaniu należy podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

Jedna z następujących okoliczności nie kwalifikuje się do włączenia:

1. Pacjenci z ciężkim krwawieniem i/lub infekcją, których nie można opanować standardowym leczeniem;
2. Diagnoza wrodzonej niewydolności krwiotwórczej (takiej jak niedokrwistość Fanconiego, wrodzona dyskeratoza itp.);
3. Inne przyczyny pancytopenii i chorób hipoproliferacyjnych szpiku kostnego (takie jak hemolityczne PNH, hipoproliferacyjne MDS/AML, pancytopenia zależna od autoprzeciwciał itp.);
4. Każde laboratoryjne lub klinicznie potwierdzone zakażenie wirusem HIV, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub dowody aktywnego zapalenia wątroby podczas badania przesiewowego;
5. Cytogenetyczne dowody nieprawidłowości szpiku kostnego w klonalnych chorobach krwi;
6. Historia choroby zakrzepowo-zatorowej lub aktualne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
7. Towarzyszy mu jedna lub więcej chorób złośliwych;
8. Leczenie innym badanym lekiem w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką awatrombopagu;
9. Pacjenci, którzy nie rozumieją lub nie chcą podpisać formularza świadomej zgody (ICF);
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
11. Pacjentka lub małżonka pacjenta nie jest w stanie zastosować skutecznych środków antykoncepcyjnych;
12. Badacz uważa, że ​​istnieją inne okoliczności, które mogą spowodować, że uczestnik nie będzie w stanie ukończyć badania lub które stwarzają dla niego znaczące ryzyko.

Kryteria wyjścia:

1. Uczestnik lub jego opiekun prawny dobrowolnie żąda odstąpienia od umowy;
2. Naruszenie kryteriów włączenia/wyłączenia;
3. Słabe przestrzeganie zaleceń lekarskich;
4. Stan pacjenta wymaga leczenia lekami zabronionymi w badaniu;
5. Występują zdarzenia niepożądane, które powodują, że uczestnicy nie mogą kontynuować badania;
6. Inne niewyjaśnione ciężkie choroby współistniejące;
7. Ciąża występuje w trakcie leczenia;
8. Pacjenci uznani przez badacza za nienadających się do dalszych badań.

Zakończenie testu:

1. Ze względów bezpieczeństwa sponsor badania proponuje przerwanie badania; 2. Komisja Etyki podejmuje decyzję o przerwaniu badania; 3. Główny badacz podejmuje decyzję o przerwaniu badania. Badany lek: Avatrombopag: tabletka, specyfikacja: 20 mg/tabletkę. rhTPO: 15000 jednostek/1 ml. Plan leczenia: To badanie kliniczne planowane jest w celu przeprowadzenia 3-miesięcznego badania leku.

Odp.: Grupie Avatrombopagu podawano Avatrombopag: 40 mg raz dziennie, doustnie, przez 3 miesiące.

B: grupa awatrombopag + rhTPO, awatrombopag: 40 mg/raz, raz dziennie, doustnie; rhTPO: 15000U/raz, raz dziennie, wstrzyknięcie podskórne; Obie miały 3 miesiące.

Dostosowanie dawki:

Odp.: W grupie otrzymującej awatrombopag, jeśli PLT ≥200×109/l utrzymywało się przez 2 tygodnie lub ≥100×109/l utrzymywało się przez 1 miesiąc, dawkę awatrombopagu zmniejszono do 20 mg/d; Jeżeli poziom PLT utrzymywał się na poziomie ≥200×109/l przez 2 tygodnie lub ≥100×109/l przez 1 miesiąc, dawkę awatrombopagu zmniejszono do 20 mg raz na drugi dzień. Jeśli PLT nadal wynosi ≥200×109/l przez 2 tygodnie lub ≥100×109/l przez 1 miesiąc, należy przerwać podawanie leku. Jeżeli poziom PLT szybko wzrastał i wynosił ≥400×109/l, należy przerwać podawanie leku i obserwować aż do uzyskania PLT < 100×109/l, a następnie kontynuować podawanie 20 mg/d.

B: Grupa awatrombopagu +rhTPO: dostosowanie dawkowania awatrombopagu jak powyżej; Jeżeli PLT wzrośnie do ≥100×109/l przez 2 tygodnie, rhTPO będzie zmniejszane do 15000u co drugi dzień. Jeżeli PLT nadal wynosi ≥100×109/l przez 2 tygodnie, rhTPO będzie zmniejszane do 15000u co 3 dni. Jeśli PLT nadal będzie wynosić ≥100×109/l przez 2 tygodnie, przestań.

Wskaźnik skuteczności:

Główne wskaźniki terapeutyczne:

Ogólny odsetek odpowiedzi po 3 miesiącach (OR);

Drugorzędne miary skuteczności:

Wskaźnik całkowitej odpowiedzi po 3 miesiącach (CR); Czas pierwszego wystąpienia PR i CR w ciągu 3 miesięcy leczenia; Odsetek pacjentów, którym nie przetoczono płytek krwi po 3 miesiącach; Zapisy wyników krwawień u pacjentów w ciągu 3 miesięcy leczenia; Wynik jakości życia związanej ze stanem zdrowia (skala SF-36).

Kryteria skuteczności:

Odpowiedź całkowita (CR): HGB > 100 g/l; ANC > 1,5 × 109/l; PLT > 100×109/L; Częściowa odpowiedź (PR): odstąpienie od transfuzji składowej krwi i niespełnienie kryteriów diagnostycznych SAA; Nieprawidłowy (NR): kryteria diagnostyczne SAA są nadal spełnione.

Wskaźniki bezpieczeństwa:

1. Częstość występowania ewolucji klonalnej po 1 i 2 latach po leczeniu, w tym ewolucji klonalnej do PNH i ewolucji do AML lub MDS;
2. Pod kątem bezpieczeństwa badanego leku oceniano działania niepożądane (oceniane według kryteriów oceny częstych zdarzeń niepożądanych (CTCAE) wersja 5.0), badania laboratoryjne, parametry życiowe, zapis elektrokardiogramu, badanie fizykalne itp.

Proces badania: Okres badań przesiewowych (-7-0 dni)

1. Uzyskaj świadomą zgodę;
2. Zbieraj informacje demograficzne i podstawowe dane o badanych;
3. Zapisuj historię medyczną i aktualne leczenie oraz łącz leki;
4. Objawy życiowe, badanie fizykalne;
5. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek);
6. Nakłucie szpiku kostnego i biopsja;
7. Test ciążowy (dla kobiet w wieku rozrodczym);
8. Przejrzyj kryteria wejścia. Wizyta 1 (+1 dzień) Po wyjściowym badaniu przesiewowym, pacjentom spełniającym kryteria włączenia podawano leki na początku badania, odpowiednio według grupy A i grupy B.

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek); 2. Funkcje życiowe i badanie fizykalne; 3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi; 4. Rejestrowano punktację krwawienia; 5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem; 6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku. Wizyta 2 (+2 tygodnie)

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek);
2. Objawy życiowe i badanie fizykalne;
3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi;
4. Rejestrowano punktację krwawienia;
5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem;
6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku. Wizyta 3 (+4 tygodnie)

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek); 2. Funkcje życiowe i badanie fizykalne; 3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi; 4. Rejestrowano punktację krwawienia; 5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem; 6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku. Wizyta 4 (+6 tygodni)

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek);
2. Objawy życiowe i badanie fizykalne;
3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi;
4. Rejestrowano punktację krwawienia;
5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem;
6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku. Wizyta 5 (+8 tygodni)

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek); 2. Funkcje życiowe i badanie fizykalne; 3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi; 4. Rejestrowano punktację krwawienia; 5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem; 6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku. Wizyta 6 (+10 tygodni)

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek);
2. Objawy życiowe i badanie fizykalne;
3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi;
4. Rejestrowano punktację krwawienia;
5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem;
6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku. Wizyta 7 (+12 tygodni /3 miesiące)

1. Badanie krwi: rutyna i biochemia krwi (w tym czynność wątroby i nerek); 2. Funkcje życiowe i badanie fizykalne; 3. Rejestruj kombinacje leków, w tym transfuzję krwi; 4. Rejestrowano punktację krwawienia; 5. Wynik jakości życia związanej ze zdrowiem; 6. Rejestruj zdarzenia niepożądane po podaniu leku; 7. Test ciążowy (dla kobiet w wieku rozrodczym); 8. Badanie genetyczne w celu analizy mutacji chromosomowych; 9. Nakłucie i biopsja szpiku kostnego. W przypadku pacjentów cierpiących na schorzenia zaleca się długoterminową obserwację. Podczas badania uważnie obserwowano działania niepożądane i szczegółowo rejestrowano kombinację leków.

Kombinacja leków:

1. Przetaczanie płytek krwi jest dopuszczalne w zależności od klinicznych warunków krwawienia: u pacjentów z PLT < 20×109/l, u pacjentów ze stabilną PLT < 10×109/l lub u pacjentów z ciężkim krwawieniem można wspomagać zawiesiną płytek krwi pobraną za pomocą aparatu infuzyjnego;
2. Transfuzję erytrocytów można rozważyć, gdy stężenie hemoglobiny < 60 g/l;
3. Tym, którzy potrzebują zastrzyku Shengbai po ocenie klinicznej, należy podawać G-CSF w dawce 150-600 ug/d;
4. W przypadku leków, które były stosowane przed badaniem, staraj się zachować w trakcie badania pierwotną dawkę;
5. Od podpisania świadomej zgody do zakończenia badania, podczas każdej wizyty wszystkich pacjentów badano pod kątem działań niepożądanych i towarzyszących im leków;
6. Wszystkie kombinacje leków należy zapisać w kolumnie kombinacji leków w formularzu obserwacji przypadku (CRF) i wyjaśnić.

Analiza statystyczna:

Metoda analizy statystycznej:

Do analizy statystycznej wykorzystano program SPSS 26.0. Dane pomiarowe opisano statystycznie za pomocą ± odchylenia standardowego. Zmiany przed i po leczeniu porównano z wartościami wyjściowymi za pomocą testu T dla par. Zmiany przed i po leczeniu porównano za pomocą analizy wariancji (ANOVA) lub testu sumy rang Wilcoxona. Dane zliczeniowe opisano statystycznie za pomocą częstotliwości (stosunku składników). Wszystkie testy statystyczne przeprowadzono przy użyciu testów dwustronnych, podając wielkość statystyczną i dokładną wartość P prawdopodobieństwa. Za istotny statystycznie uznano P < 0,05.