Effekt og sikkerhed af Avatrombopag vs. Avatrombopag kombineret med rhTPO i behandlingen af ​​SAA

Titel: Effekt og sikkerhed af Avatrombopag VS Avatrombopag kombineret med rhTPO hos patienter med svær aplastisk anæmi: et enkeltcenter, kontrolleret studie Versionsnummer: V3.0 Observationsgruppe: Patienter med svær aplastisk anæmi, som ikke reagerede på initial behandling (ubetinget HSCT) eller ATG) eller andre behandlinger (undtagen HSCT) Formål: At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Avatrombopag og rhTPO i behandlingen af ​​patienter med svær aplastisk anæmi, at give flere behandlingsmuligheder for patienter med svær aplastisk anæmi, som ikke er i stand til at gennemgå transplantation / ATG eller har svigtet tidligere behandling, og at give evidensbaseret evidens for brugen af ​​Avatrombopag eller kombineret med rhTPO for at fremme hæmatopoietisk genopretning Eksperimentelt design: Enkeltcenter, kontrolleret undersøgelse Samlet antal tilfælde: 30 tilfælde/gruppe, 2 grupper

Kriterier for udvælgelse af sag:

Inklusionskriterier:

1. Alder: > 18 år, køn er ikke begrænset;
2. Patienter, der er klinisk diagnosticeret med svær aplastisk anæmi (diagnostiske kriterier: ① myelocythyperplasi < 25 % af det normale; Hvis ≥ 25 % af det normale, men < 50 %, bør de resterende hæmatopoietiske celler være < 30 %. ② Blodrutine skal have to af følgende tre elementer: ANC < 0,5×109 /L; Den absolutte værdi af retikulocyt var <20×109/L; PLT < 20×109/L). ③ Hvis ANC < 0,2×109 /L, er diagnosen meget alvorlig aplastisk anæmi), inklusive patienter, der er nydiagnosticeret eller har fejlet andre behandlinger;
3. Patienter, der i øjeblikket gennemgår hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller ATG uden betingelser;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) score 0-2;
5. Informeret samtykke skal underskrives før deltagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

En af følgende omstændigheder er ikke berettiget til medtagelse:

1. Patienter med alvorlig blødning og/eller infektion, som ikke kan kontrolleres efter standardbehandling;
2. Diagnose af medfødt hæmatopoietisk svigt (såsom Fanconi-anæmi, medfødt dyseratose osv.);
3. Andre årsager til pancytopeni og knoglemarvshypoproliferative sygdomme (såsom hæmolytisk PNH, hypoproliferativ MDS/AML, autoantistof-medieret pancytopeni osv.);
4. Al laboratorie- eller klinisk bekræftet HIV-infektion, hepatitis C-infektion, kronisk hepatitis B-infektion eller tegn på aktiv hepatitis under screening;
5. Cytogenetisk bevis på knoglemarvsabnormiteter i klonale blodsygdomme;
6. Anamnese med tromboemboli eller aktuel brug af antikoagulantia inden for de seneste 6 måneder;
7. Ledsaget af en eller flere ondartede sygdomme;
8. Behandling med et andet forsøgsmiddel inden for 30 dage før den første dosis af Avatrombopag;
9. Patienter, der ikke kan forstå eller er uvillige til at underskrive en informeret samtykkeformular (ICF);
10. Gravide eller ammende kvinder;
11. Den kvindelige patient eller den kvindelige ægtefælle til den mandlige patient er ude af stand til at træffe effektive præventionsforanstaltninger;
12. Efterforskeren vurderer, at der er andre forhold, der kan medføre, at forsøgspersonen ikke kan gennemføre undersøgelsen, eller som udgør en væsentlig risiko for forsøgspersonen.

Udgangskriterier:

1. Forsøgspersonen eller dennes juridiske værge anmoder frivilligt om tilbagetrækning;
2. Overtrædelse af inklusions-/udelukkelseskriterier;
3. Dårlig overholdelse af medicin;
4. Forsøgspersonens tilstand kræver behandling med lægemidler, der er forbudt af undersøgelsen;
5. Uønskede hændelser opstår, der forårsager, at forsøgspersoner ikke er i stand til at fortsætte undersøgelsen;
6. Andre uforklarlige alvorlige følgesygdomme;
7. Graviditet opstår under behandlingen;
8. Emner, der anses for uegnede til yderligere undersøgelse af investigator.

Testafslutning:

1. Af sikkerhedsmæssige årsager foreslår studiesponsoren at stoppe undersøgelsen; 2. Den etiske komité beslutter at standse undersøgelsen; 3. Den ledende forsker beslutter at stoppe undersøgelsen. Undersøgelseslægemiddel: Avatrombopag: tablet, specifikation: 20 mg/tablet. rhTPO: 15000 enheder /1 ml. Behandlingsplan: Dette kliniske forsøg er planlagt til at udføre et 3-måneders lægemiddelstudie.

A: Avatrombopag-gruppen fik Avatrombopag: 40 mg/gang en gang dagligt oralt i 3 måneder.

B: Avatrombopag +rhTPO gruppe, Avatrombopag: 40 mg/gang, en gang dagligt, oralt; rhTPO: 15000U/ gang, én gang dagligt, subkutan injektion; Begge var 3 måneder.

Dosisjustering:

A: I Avatrombopag-gruppen, hvis PLT≥200×109/L varede i 2 uger eller ≥100×109/L varede i 1 måned, blev doseringen af ​​Avatrombopag reduceret til 20 mg/d; Hvis PLT forblev ≥200×109/L i 2 uger eller ≥100×109/L i 1 måned, blev doseringen af ​​Avatrombopag reduceret til 20 mg én gang hver anden dag. Hvis PLT stadig er ≥200×109/L i 2 uger eller ≥100×109/L i 1 måned, skal lægemidlet stoppes. Hvis PLT steg hurtigt og var ≥400×109 /L, bør lægemidlet stoppes og observeres indtil PLT < 100×109 /L, og derefter fortsættes med 20 mg/d.

B: Avatrombopag gruppe +rhTPO: dosisjustering af Avatrombopag som ovenfor; Hvis PLT stiger til ≥100×109/L i 2 uger, vil rhTPO blive reduceret til 15000u hver anden dag. Hvis PLT stadig er ≥100×109/L i 2 uger, vil rhTPO blive reduceret til 15000u hver 3. dag. Hvis PLT stadig er ≥100×109/L i 2 uger, stop.

Effektindeks:

Vigtigste terapeutiske indikatorer:

Samlet svarprocent ved 3 måneder (OR);

Sekundære effektmål:

Fuldstændig svarprocent efter 3 måneder (CR); Tidspunktet for den første forekomst af PR og CR inden for 3 måneder efter medicinering; Andelen af ​​forsøgspersoner, der ikke havde blodpladetransfusion efter 3 måneder; Blodningsscore-registreringer af patienter inden for 3 måneder efter medicinering; Sundhedsrelateret livskvalitetsscore (SF-36 skala).

Effektivitetskriterier:

Komplet respons (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 x 109/L; PLT > 100×109/L; Delvis respons (PR): frigørelse fra komponentblodtransfusion og opfylder ikke længere de diagnostiske kriterier for SAA; Ugyldig (NR): SAA diagnostiske kriterier er stadig opfyldt.

Sikkerhedsindikatorer:

1. Forekomst af klonal evolution 1 og 2 år efter behandling, inklusive klonal evolution til PNH og evolution til AML eller MDS;
2. Bivirkninger (evalueret i henhold til evalueringskriterierne for almindelige bivirkninger (CTCAE) version 5.0), laboratorietests, vitale tegn, elektrokardiogramregistreringer og fysisk undersøgelse osv., blev evalueret for sikkerheden af ​​det testede lægemiddel.

Undersøgelsesproces: Screeningsperiode (-7-0 dage)

1. Indhent informeret samtykke;
2. Indsamle demografiske oplysninger og grundlæggende data om emner;
3. Optag sygehistorien og den aktuelle behandling, og kombiner medicin;
4. Vitale tegn, fysisk undersøgelse;
5. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion);
6. Knoglemarvspunktur og biopsi;
7. Graviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder);
8. Gennemgå adgangskriterierne. Besøg 1 (+1 dag) Efter baseline screening fik patienter, der opfylder inklusionskriterierne, medicin ved baseline i henhold til henholdsvis gruppe A og gruppe B.

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion); 2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse; 3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion; 4. Blødningsscore blev registreret; 5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore; 6. Registrer bivirkninger efter medicinering. Besøg 2 (+2 uger)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion);
2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse;
3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion;
4. Blødningsscore blev registreret;
5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore;
6. Registrer bivirkninger efter medicinering. Besøg 3 (+4 uger)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion); 2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse; 3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion; 4. Blødningsscore blev registreret; 5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore; 6. Registrer bivirkninger efter medicinering. Besøg 4 (+6 uger)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion);
2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse;
3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion;
4. Blødningsscore blev registreret;
5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore;
6. Registrer bivirkninger efter medicinering. Besøg 5 (+8 uger)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion); 2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse; 3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion; 4. Blødningsscore blev registreret; 5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore; 6. Registrer bivirkninger efter medicinering. Besøg 6 (+10 uger)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion);
2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse;
3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion;
4. Blødningsscore blev registreret;
5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore;
6. Registrer bivirkninger efter medicinering. Besøg 7 (+12 uger/3 måneder)

1. Blodprøve: blodrutine og blodbiokemi (inklusive lever- og nyrefunktion); 2. Vitale tegn og fysisk undersøgelse; 3. Registrer lægemiddelkombinationer, herunder blodtransfusion; 4. Blødningsscore blev registreret; 5. Sundhedsrelateret livskvalitetsscore; 6. Registrer bivirkninger efter medicinering; 7. Graviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder); 8. Genetisk undersøgelse for at analysere kromosommutationer; 9. Knoglemarvspunktur og biopsi. Langtidsopfølgning anbefales til patienter med tilstande. Bivirkninger blev nøje observeret under undersøgelsen, og kombinationen af ​​lægemidler blev registreret i detaljer.

Lægemiddelkombination:

1. Blodpladetransfusion er tilladt i henhold til kliniske blødningsforhold: patienter med PLT < 20×109/L, patienter med stabil PLT < 10×109/L eller patienter med alvorlig blødning kan understøttes af blodpladesuspension opsamlet med infusionsmaskine;
2. Erytrocyttransfusion kan overvejes, når hæmoglobin < 60 g/L;
3. For dem, der har brug for Shengbai-injektion efter klinisk evaluering, bør G-CSF gives 150-600 ug/d;
4. For lægemidler, der er blevet brugt før testen, prøv at opretholde den oprindelige dosis under testen;
5. Fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til afslutningen af ​​forsøget blev alle forsøgspersoner undersøgt for bivirkninger og medfølgende medicin ved hvert besøg;
6. Alle lægemiddelkombinationer skal noteres i kolonnen med lægemiddelkombinationer i Case observation form (CRF) og forklares.

Statistisk analyse:

Statistisk analysemetode:

SPSS 26.0-software blev brugt til statistisk analyse. Måledataene blev beskrevet statistisk ved hjælp af ± standardafvigelse. Ændringerne før og efter behandling blev sammenlignet med basislinjeværdierne ved brug af parret T-test. Ændringer før og efter behandling blev sammenlignet ved brug af variansanalyse (ANOVA) eller Wilcoxon rangsumtest. Tælledata blev statistisk beskrevet efter frekvens (komponentforhold). Alle statistiske test blev udført ved hjælp af bilaterale test, og den statistiske mængde og nøjagtige sandsynlighed P-værdi blev angivet. P < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.