Účinnost a bezpečnost Avatrombopagu vs. Avatrombopagu v kombinaci s rhTPO při léčbě SAA

Název: Účinnost a bezpečnost Avatrombopagu VS Avatrombopag v kombinaci s rhTPO u pacientů s těžkou aplastickou anémií: jednocentrická, kontrolovaná studie Číslo verze: V3.0 Pozorovaná skupina: Pacienti s těžkou aplastickou anémií, kteří nereagovali na počáteční léčbu (bezpodmínečná HSCT nebo ATG) nebo jiné léčby (kromě HSCT) Cíl: Zhodnotit účinnost a bezpečnost Avatrombopagu a rhTPO při léčbě pacientů s těžkou aplastickou anémií, poskytnout více možností léčby pro pacienty s těžkou aplastickou anémií, kteří nejsou schopni podstoupit transplantaci / ATG nebo u kterých selhala předchozí léčba a poskytnout důkazy založené na důkazech pro použití Avatrombopagu nebo v kombinaci s rhTPO k podpoře obnovy krvetvorby Experimentální uspořádání: Jedno centrum, kontrolovaná studie Celkový počet případů: 30 případů/skupina, 2 skupiny

Kritéria výběru případu:

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: > 18 let, pohlaví není omezeno;
2. Pacienti klinicky diagnostikovaní s těžkou aplastickou anémií (diagnostická kritéria: ① hyperplazie myelocytů < 25 % normy; pokud je ≥ 25 % normy, ale < 50 %, zbývající hematopoetické buňky by měly být < 30 %. ② Krevní rutina musí mít dvě z následujících tří položek: ANC < 0,5×109 /L; Absolutní hodnota retikulocytů byla < 20x109/l; PLT < 20×109 /L). ③ Je-li ANC < 0,2×109 /l, diagnóza je velmi těžká aplastická anémie), včetně pacientů, kteří jsou nově diagnostikováni nebo u kterých selhala jiná léčba;
3. Pacienti v současné době podstupující transplantaci krvetvorných buněk nebo ATG bez podmínek;
4. Skóre Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) 0-2;
5. Před účastí ve studii musí být podepsán informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Jedna z následujících okolností není způsobilá pro zahrnutí:

1. Pacienti se závažným krvácením a/nebo infekcí, které nelze po standardní léčbě kontrolovat;
2. Diagnóza vrozeného selhání krvetvorby (jako je Fanconiho anémie, vrozená dyskeratóza atd.);
3. Jiné příčiny pancytopenie a hypoproliferativních onemocnění kostní dřeně (jako je hemolytická PNH, hypoproliferativní MDS/AML, pancytopenie zprostředkovaná autoprotilátkami atd.);
4. Všechny laboratorně nebo klinicky potvrzené infekce HIV, infekce hepatitidy C, chronické infekce hepatitidy B nebo známky aktivní hepatitidy během screeningu;
5. Cytogenetický důkaz abnormalit kostní dřeně u klonálních krevních chorob;
6. Tromboembolismus v anamnéze nebo současné užívání antikoagulancií během posledních 6 měsíců;
7. Doprovázeno jednou nebo více maligními chorobami;
8. Léčba jinou zkoumanou látkou během 30 dnů před první dávkou Avatrombopagu;
9. Pacienti, kteří nerozumí nebo nejsou ochotni podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF);
10. Těhotné nebo kojící ženy;
11. Pacientka nebo manželka pacienta mužského pohlaví není schopna přijmout účinná antikoncepční opatření;
12. Zkoušející se domnívá, že existují jakékoli další okolnosti, které mohou způsobit, že subjekt nebude schopen dokončit studii, nebo které pro subjekt představují významné riziko.

Výstupní kritéria:

1. Subjekt nebo jeho zákonný zástupce žádá o odstoupení dobrovolně;
2. Porušení kritérií pro zařazení/vyloučení;
3. Špatná kompliance léků;
4. Stav subjektu vyžaduje léčbu léky zakázanými ve studii;
5. Objevují se nežádoucí příhody, které způsobují, že subjekty nejsou schopny pokračovat ve studii;
6. Jiné nevysvětlitelné závažné komorbidity;
7. Během léčby dochází k těhotenství;
8. Subjekty, které výzkumník považoval za nevhodné pro další studii.

Ukončení testu:

1. Z bezpečnostních důvodů navrhovatel studie navrhuje zastavit studii; 2. Etická komise rozhodne o zastavení studie; 3. Vedoucí výzkumník se rozhodne studii ukončit. Vyšetřovací lék: Avatrombopag: tableta, specifikace: 20 mg/tableta. rhTPO: 15000 jednotek/1 ml. Plán léčby: Tato klinická studie je plánována tak, aby provedla tříměsíční studii léčiv.

Odpověď: Skupině Avatrombopag byl podáván Avatrombopag: 40 mg/krát, jednou denně, perorálně, po dobu 3 měsíců.

B: Avatrombopag + rhTPO skupina, Avatrombopag: 40 mg/čas, jednou denně, perorálně; rhTPO: 15000U/ čas, jednou denně, subkutánní injekce; Oběma byly 3 měsíce.

Úprava dávky:

Odpověď: Ve skupině Avatrombopagu, pokud PLT≥200×109/l trvala 2 týdny nebo ≥100×109/l trvala 1 měsíc, byla dávka Avatrombopagu snížena na 20 mg/d; Pokud PLT zůstala ≥200×109 /l po dobu 2 týdnů nebo ≥100×109 /l po dobu 1 měsíce, dávka Avatrombopagu byla snížena na 20 mg jednou obden. Pokud je PLT stále ≥200×109/l po dobu 2 týdnů nebo ≥100×109/l po dobu 1 měsíce, lék by měl být ukončen. Pokud PLT rychle vzrostla a byla ≥ 400 × 109 /l, lék by měl být zastaven a sledován, dokud PLT < 100 × 109 /l, a poté by se mělo pokračovat s 20 mg/d.

B: Avatrombopag skupina + rhTPO: úprava dávkování Avatrombopagu, jak je uvedeno výše; Pokud PLT stoupne na ≥100×109/l po dobu 2 týdnů, rhTPO se sníží na 15000u každý druhý den. Pokud je PLT stále ≥100×109/l po dobu 2 týdnů, rhTPO se sníží na 15000u každé 3 dny. Pokud je PLT stále ≥100×109/L po dobu 2 týdnů, přestaňte.

Index účinnosti:

Hlavní terapeutické ukazatele:

Celková míra odpovědi po 3 měsících (OR);

Sekundární měření účinnosti:

Míra kompletní odpovědi po 3 měsících (CR); Doba prvního výskytu PR a CR do 3 měsíců od medikace; Podíl subjektů, které neměly transfuzi krevních destiček po 3 měsících; Záznamy skóre krvácení u pacientů do 3 měsíců po medikaci; Skóre kvality života související se zdravím (škála SF-36).

Kritéria účinnosti:

Kompletní odezva (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 x 109/L; PLT > 100×109/L; Částečná odezva (PR): odpojení od transfuze krevní složky a již nesplňuje diagnostická kritéria pro SAA; Invalid (NR) : Diagnostická kritéria SAA jsou stále splněna.

Bezpečnostní indikátory:

1. Výskyt klonální evoluce 1 a 2 roky po léčbě, včetně klonální evoluce k PNH a evoluce k AML nebo MDS;
2. Nežádoucí účinky (vyhodnocené podle Evaluation Criteria for Common Adverse Events (CTCAE) verze 5.0), laboratorní testy, vitální funkce, záznamy elektrokardiogramu a fyzikální vyšetření atd. byly hodnoceny z hlediska bezpečnosti testovaného léku.

Průběh studie: Období screeningu (-7-0 dní)

1. Získejte informovaný souhlas;
2. Sbírat demografické informace a základní údaje subjektů;
3. Zaznamenejte si anamnézu a současnou léčbu a kombinujte léky;
4. Vitální funkce, fyzikální vyšetření;
5. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin);
6. Punkce kostní dřeně a biopsie;
7. Těhotenský test (pro ženy v plodném věku);
8. Zkontrolujte vstupní kritéria. Návštěva 1 (+1 den) Po základním screeningu byla pacientům splňujícím vstupní kritéria podána medikace na začátku podle skupiny A a skupiny B, v daném pořadí.

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin); 2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření; 3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze; 4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení; 5. Skóre kvality života související se zdravím; 6. Zaznamenejte nežádoucí příhody po medikaci. Návštěva 2 (+2 týdny)

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin);
2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření;
3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze;
4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení;
5. skóre kvality života související se zdravím;
6. Zaznamenejte nežádoucí účinky po medikaci. Návštěva 3 (+4 týdny)

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin); 2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření; 3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze; 4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení; 5. Skóre kvality života související se zdravím; 6. Zaznamenejte nežádoucí příhody po medikaci. Návštěva 4 (+6 týdnů)

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin);
2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření;
3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze;
4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení;
5. skóre kvality života související se zdravím;
6. Zaznamenejte nežádoucí účinky po medikaci. Návštěva 5 (+8 týdnů)

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin); 2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření; 3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze; 4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení; 5. Skóre kvality života související se zdravím; 6. Zaznamenejte nežádoucí příhody po medikaci. Návštěva 6 (+10 týdnů)

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin);
2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření;
3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze;
4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení;
5. skóre kvality života související se zdravím;
6. Zaznamenejte nežádoucí účinky po medikaci. Návštěva 7 (+12 týdnů / 3 měsíce)

1. Krevní test: krevní rutina a biochemie krve (včetně funkce jater a ledvin); 2. Vitální funkce a fyzikální vyšetření; 3. Zaznamenejte kombinace léků, včetně krevní transfuze; 4. Bylo zaznamenáno skóre krvácení; 5. Skóre kvality života související se zdravím; 6. Zaznamenejte nežádoucí příhody po medikaci; 7. Těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku); 8. Genetické vyšetření pro analýzu chromozomových mutací; 9. Punkce kostní dřeně a biopsie. U pacientů s onemocněním se doporučuje dlouhodobé sledování. Nežádoucí účinky byly během studie pečlivě sledovány a kombinace léků byla podrobně zaznamenávána.

Kombinace léků:

1. Transfuze krevních destiček je povolena podle klinických krvácivých stavů: pacienti s PLT < 20×109/l, pacienti se stabilní PLT < 10×109/l nebo pacienti se závažným krvácením mohou být podpořeni suspenzí krevních destiček odebraných infuzním přístrojem;
2. Transfuze erytrocytů může být zvážena, když hemoglobin < 60 g/l;
3. Těm, kteří potřebují injekci Shengbai po klinickém hodnocení, by měl být G-CSF podáván 150-600 ug/den;
4. U léků, které byly použity před testem, se snažte během testu zachovat původní dávku;
5. Od podepsání informovaného souhlasu do konce studie byly všechny subjekty při každé návštěvě vyšetřeny na nežádoucí účinky a doprovodné léky;
6. Všechny lékové kombinace by měly být zaznamenány ve sloupci lékových kombinací ve formuláři pro pozorování případu (CRF) a vysvětleny.

Statistická analýza:

Metoda statistické analýzy:

Pro statistickou analýzu byl použit software SPSS 26.0. Naměřená data byla popsána statisticky pomocí ± standardní odchylky. Změny před a po léčbě byly porovnány se základními hodnotami pomocí párového T-testu. Změny před a po léčbě byly porovnány pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) nebo Wilcoxon rank sum testu. Data počítání byla statisticky popsána frekvencí (poměr složek). Všechny statistické testy byly provedeny pomocí bilaterálních testů a byla uvedena statistická veličina a přesná pravděpodobnostní P-hodnota. P < 0,05 bylo považováno za statisticky významné.