Alkoholinkäyttöhäiriön patofysiologiaan liittyvien solu- ja molekyylimekanismien tunnistaminen aivo-selkäydinnestettä tutkimalla

TAUSTA

Aivot ja selkäydin peittyvät aivo-selkäydinnesteellä (CSF), joka ulottuu alas selkärangan tyveen, muutaman senttimetrin alapuolelle selkäytimen päähän. Täällä se voidaan kerätä pienellä neulanpistolla. Tämä menetelmä mahdollistaa tiedon keräämisen muuten piilossa olevista molekyyli- ja soluprosesseista aivoissa. Erilaisten spesifisten molekyylien analysointi CSF:ssä on tuottanut ratkaisevia käsityksiä monien neurologisten ja psykiatristen häiriöiden, kuten multippeliskleroosin (MS) ja dementian, taustalla olevista mekanismeista, mikä on parantanut merkittävästi sen hoitomahdollisuuksia. Kuitenkin useiden aivosairauksien, mukaan lukien alkoholinkäyttöhäiriö (AUD) ja päihteidenkäyttöhäiriöt, CSF-tutkimukset puuttuvat. AUD, palkitsemisjärjestelmään vaikuttava aivosairaus, on ominaista kyvyttömyys rajoittaa alkoholin kulutusta. AUD:n mukaan korkea alkoholinkäyttö on johtava sairastuvuuden ja ennenaikaisen kuolleisuuden syy. Silti sen hoitoon puuttuu tehokkaita lääkkeitä. Molekyylien analysointi CSF:ssä, jonka uskotaan olevan merkittäviä AUD:n kehittämisen ja ylläpidon kannalta, voisi edistää tehokkaiden farmakologisten hoitojen kehittämistä. Tällä hetkellä AUD-potilailla ei ole CSF-tutkimuksia, joissa selvitettäisiin taudin taustalla olevia mekanismeja. Lisäksi useista CSF-tutkimuksista puuttuu edustava kontrolliryhmä todella terveitä kontrolleja (eli ne eivät ole esittäneet mitään neurologisia tai psykiatrisia oireita), mikä on ratkaisevan tärkeää tarkkojen johtopäätösten tekemiseksi.

TAVOITE

Alatutkimuksen 1 tavoitteena on kerätä aivo-selkäydinnestettä eri-ikäisiltä AUD-potilailta, jotta voidaan analysoida aivomolekyylejä, jotka edistävät sairauden kehittymistä ja ylläpitoa.

Alatutkimuksen 2 tavoitteena on kerätä CSF terveiltä kontrolleilta eri ikäisiltä ja tutkia molekyylejä, jotka liittyvät neurologisiin ja psykiatrisiin tiloihin, mukaan lukien AUD, aineriippuvuus, aivotulehdus ja narkolepsia. Tavoitteena on luoda terveistä verrokeista vertailuryhmä aivo-selkäydinnesteestä vertailua varten yksilöiltä, ​​joilla on edellä mainitut sairaudet, kerätty aivo-selkäydinneste.

Oletamme, että tiettyjen molekyylien, kuten dopamiinin, tasot eroavat terveiden kontrollien ja niiden, joilla on mm. AUD. Tämä tutkimus voi tarjota oivalluksia aivosairauksien taustalla olevista solu- ja molekyylimekanismeista, mikä puolestaan ​​on ratkaisevan tärkeää uusien, tehokkaiden hoitojen kehittämisessä.

Alatutkimuksessa 3 tarkastellaan, kuinka osatutkimuksissa 1 ja 2 kerättyjen aivo-selkäydinnesteen hermosolujen inkubointi vaikuttaa niiden kiihtynevyyteen ja kykyyn muodostaa uusia synapseja, jotka ovat välttämättömiä aivojen kommunikaatiolle.

Oletamme, että hermosolujen kiihtyvyys ja synaptogeneesi vaihtelevat sen mukaan, inkuboidaanko niitä neurologisesti ja psykiatrisesti terveiden yksilöiden aivo-selkäydinnesteessä verrattuna niihin, joilla on AUD, päihteiden käyttöhäiriöt, aivotulehdus ja narkolepsia. Ymmärtäminen siitä, kuinka CSF:n koostumus vaikuttaa aivojen toimintaan näissä olosuhteissa, voi olla avainasemassa uusien terapeuttisten lääkkeiden luomisessa.

MENETELMÄT

AUD-potilaita sekä psykiatrisesti ja neurologisesti terveitä vapaaehtoisia rekrytoidaan peräkkäin CSF-keräystä ja -analyysejä varten. Rekrytointi toteutetaan mediamainosten ja julisteiden kautta terveydenhuoltolaitoksissa (Sahlgrenska University Hospital) ja Göteborgin yliopistossa. Lisää osallistujia rekrytoidaan ryhmän sisällä suoritettavista rinnakkaisista tutkimusprojekteista (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm ja NordAlc BO9 30-1 PI Andrea de Bejczy) CSF saadaan lannepunktiolla (selkäydinnapautuksella), toimenpiteellä, jossa ohut neula työnnetään selkäytimen pään alle. Paikallispuudutusta annetaan mahdollisen epämukavuuden lieventämiseksi. Lannepunktion suorittaa kokenut lääkäri, mikä minimoi loukkaantumisriskin. Verinäytteitä kerätään myös aivo-selkäydinnesteessä olevien molekyylitasojen korreloimiseksi veren molekyylitasojen kanssa. Osallistujia haastatellaan heidän sairaushistoriastaan, mukaan lukien alkoholinkulutus, ja suoritetaan kattava lääkärintarkastus.

MERKITYS

CSF-tutkimukset tarjoavat ainutlaatuista tietoa aivojen solu- ja molekyyliprosesseista. Tätä lähestymistapaa on käytetty useiden psykiatristen ja neurologisten häiriöiden taustalla olevien mekanismien tutkimiseen, mutta ei tiettyihin aivosairauksiin, kuten AUD:iin. AUD aiheuttaa merkittävää kärsimystä sairastuneille yksilöille, lisää korkeaa kuolleisuutta ja aiheuttaa huomattavia taakkaa yhteiskunnalle. Lisäksi aivosairauksien, kuten AUD:n, solu- ja molekyyliperustan syvemmä ymmärtäminen voi helpottaa uusien, tehokkaampien lääkkeiden kehittämistä sen hoitoon.