Az alkoholfogyasztási rendellenességek patofiziológiájában szerepet játszó sejtes és molekuláris mechanizmusok azonosítása a cerebrospinális folyadék vizsgálatával

HÁTTÉR

Az agyat és a gerincvelőt a cerebrospinális folyadék (CSF) borítja, amely lenyúlik a gerinc tövéig, néhány centiméterrel a gerincvelő vége alatt. Itt egy kisebb tűszúrással össze lehet gyűjteni. Ez az eljárás lehetővé teszi az agyban zajló, egyébként rejtett molekuláris és sejtfolyamatokról való információgyűjtést. A CSF-ben található különböző specifikus molekulák elemzése döntő betekintést adott számos neurológiai és pszichiátriai rendellenesség, mint például a sclerosis multiplex (MS) és a demencia mögöttes mechanizmusaiba, jelentősen javítva a kezelés kilátásait. Számos agyi rendellenesség, köztük az alkoholfogyasztási zavar (AUD) és a szerhasználati rendellenességek esetében azonban hiányoznak a CSF-vizsgálatok. Az AUD, a jutalmazási rendszert érintő agyi betegség, amelyet az alkoholfogyasztás korlátozására való képtelenség jellemez. A magas szintű alkoholfogyasztás, amint az AUD-ban is látható, a morbiditás és a korai halálozás vezető oka. Ennek kezelésére azonban hiányoznak a hatékony gyógyszerek. A CSF-ben található molekulák elemzése, amelyekről úgy gondolják, hogy jelentősek az AUD kialakulásában és fenntartásában, elősegítheti a hatékony farmakológiai kezelések kifejlesztését. Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan CSF-vizsgálatok AUD-ban szenvedő betegeken, amelyek feltárnák a betegség mögöttes mechanizmusokat. Ezenkívül számos CSF-vizsgálatból hiányzik a valóban egészséges kontrollok reprezentatív kontrollcsoportja (azaz nem mutattak semmilyen neurológiai vagy pszichiátriai tünetet), ami kulcsfontosságú a pontos következtetések levonásához.

CÉLKITŰZÉS

Az 1. altanulmány célja, hogy a CSF-et összegyűjtse a különböző életkorú AUD-ban szenvedő egyénektől, hogy elemezze azokat az agymolekulákat, amelyek hozzájárulnak a betegség kialakulásához és fenntartásához.

A 2. alvizsgálat célja, hogy a CSF-et összegyűjtsék egészséges kontrollcsoportoktól különböző életkorúaktól, hogy tanulmányozzák a neurológiai és pszichiátriai állapotokban érintett molekulákat, beleértve az AUD-t, az anyagfüggőséget, az agygyulladást és a narkolepsziát. A cél az, hogy egészséges kontrollokból egy referenciacsoportot hozzunk létre a CSF-hez, hogy összehasonlíthassuk a fent említett állapotokban szenvedő személyektől gyűjtött CSF-vel.

Feltételezzük, hogy bizonyos molekulák, például a dopamin szintje különbözik az egészséges kontrollok és a pl. AUD. Ez a tanulmány betekintést nyújthat az agyi rendellenességek hátterében álló sejtes és molekuláris mechanizmusokba, amelyek viszont kulcsfontosságúak az új, hatékony kezelések kifejlesztéséhez.

A 3. alvizsgálat azt vizsgálja, hogy az 1. és 2. alvizsgálat során összegyűjtött idegsejtek inkubációja a cerebrospinalis folyadékban hogyan befolyásolja ingerlékenységüket és új szinapszisok kialakítására való képességüket, amelyek elengedhetetlenek az agyi kommunikációhoz.

Feltételezzük, hogy az idegsejtek ingerlékenysége és szinaptogenezise attól függően változik, hogy neurológiailag és pszichiátriailag egészséges egyénekből származó CSF-ben inkubálódnak-e, szemben az AUD-ban szenvedőkkel, szerhasználati rendellenességekkel, agygyulladással és narkolepsziával. Annak megértése, hogy a CSF összetétele hogyan befolyásolja az agyműködést ilyen körülmények között, fontos lehet új terápiás gyógyszerek létrehozásában.

MÓD

Az AUD-ban szenvedő egyéneket, valamint a pszichiátriailag és neurológiailag egészséges önkénteseket egymást követően toborozzák a CSF-gyűjtésre és -elemzésekre. A toborzás az egészségügyi intézményekben (A Sahlgrenska Egyetemi Kórház) és a Göteborgi Egyetemen médiahirdetéseken és plakátokon keresztül történik. További résztvevőket a csoporton belül végzett párhuzamos kutatási projektekből (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm és NordAlc BO9 30-18, BO9 30-1) toborozunk. PI Andrea de Bejczy) A CSF-t lumbálpunkcióval (gerincérintéssel) nyerik, amely eljárás során vékony tűt szúrnak be a gerincvelő vége alá. Helyi érzéstelenítést alkalmaznak az esetleges kellemetlenségek csökkentése érdekében. Az ágyéki punkciót tapasztalt orvos végzi el, minimálisra csökkentve a sérülés kockázatát. Vérmintákat is gyűjtenek, hogy a CSF-ben lévő molekulaszinteket korrelálják a vérben lévőkkel. A résztvevőkkel interjút készítenek kórtörténetükről, beleértve az alkoholfogyasztásukat, és átfogó orvosi vizsgálatot végeznek.

JELENTŐSÉG

A CSF-vizsgálatok egyedülálló betekintést nyújtanak az agyban zajló sejtes és molekuláris folyamatokba. Ezt a megközelítést számos pszichiátriai és neurológiai rendellenesség mögött meghúzódó mechanizmusok feltárására használták, de bizonyos agyi betegségek, például az AUD esetében nem. Az AUD jelentős szenvedést okoz az érintett egyéneknek, hozzájárul a magas halálozási arányokhoz, és jelentős terheket ró a társadalomra. Ezenkívül az agyi betegségek, például az AUD sejtes és molekuláris hátterének mélyebb megértése elősegítheti új, hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztését a kezelésére.