Identifikation af cellulære og molekylære mekanismer involveret i patofysiologien af ​​alkoholforbrugsforstyrrelser ved undersøgelse af cerebrospinalvæske

BAGGRUND

Hjernen og rygmarven er omsluttet af cerebrospinalvæske (CSF), som strækker sig ned til bunden af ​​rygsøjlen, et par centimeter under afslutningen af ​​rygmarven. Her kan det opsamles gennem et mindre nålestik. Denne procedure gør det muligt at indsamle information om ellers skjulte molekylære og cellulære processer i hjernen. Analyse af forskellige specifikke molekyler i CSF har givet afgørende indsigt i de underliggende mekanismer for mange neurologiske og psykiatriske lidelser, såsom dissemineret sklerose (MS) og demens, hvilket væsentligt forbedrer mulighederne for behandlingen. For adskillige hjernelidelser, herunder alkoholforbrugsforstyrrelser (AUD) og stofbrugsforstyrrelser, mangler CSF-undersøgelser dog. AUD, en hjernesygdom, der påvirker belønningssystemet, er karakteriseret ved manglende evne til at begrænse alkoholforbruget. Høje niveauer af alkoholindtag, som set i AUD, er en førende årsag til sygelighed og for tidlig dødelighed. Alligevel er der mangel på effektive lægemidler til dets behandling. Analyse af molekyler i CSF, der menes at være væsentlige for udvikling og vedligeholdelse af AUD, kan forbedre udviklingen af ​​effektive farmakologiske behandlinger. På nuværende tidspunkt er der ingen CSF-undersøgelser på individer med AUD, som udforsker de underliggende mekanismer af sygdommen. Derudover mangler flere CSF-studier en repræsentativ kontrolgruppe af virkelig sunde kontroller (dvs. har ikke præsenteret nogen neurologiske eller psykiatriske symptomer), hvilket er afgørende for at drage nøjagtige konklusioner.

OBJEKTIV

Delstudie 1 har til formål at indsamle CSF fra individer med AUD på tværs af forskellige aldre for at analysere hjernemolekyler, der bidrager til udvikling og vedligeholdelse af sygdommen.

Delstudie 2 har til formål at indsamle CSF fra sunde kontroller på tværs af forskellige aldre for at studere molekyler involveret i neurologiske og psykiatriske tilstande, herunder AUD, stofafhængighed, hjernebetændelse og narkolepsi. Målet er at skabe en referencegruppe af CSF fra raske kontroller til sammenligning med CSF indsamlet fra individer med de førnævnte tilstande.

Vi antager, at niveauer af visse molekyler, såsom dopamin, er forskellige mellem raske kontroller og dem med f.eks. AUD. Denne undersøgelse kan give indsigt i cellulære og molekylære mekanismer, der ligger til grund for hjernesygdomme, hvilket igen er afgørende for udvikling af nye, effektive behandlinger.

Delstudie 3 vil undersøge, hvordan inkubationen af ​​nerveceller i CSF indsamlet i delstudie 1 og 2 påvirker deres excitabilitet og evne til at danne nye synapser, essentielle for kommunikation i hjernen.

Vi antager, at nervecellers excitabilitet og synaptogenese vil variere afhængigt af, om de inkuberes i CSF fra neurologisk og psykiatrisk raske individer versus dem med AUD, stofbrugsforstyrrelser, hjernebetændelse og narkolepsi. At forstå, hvordan CSF-sammensætning påvirker hjernefunktionen under disse tilstande, kunne være medvirkende til at skabe nye terapeutiske lægemidler.

METODER

Personer med AUD, såvel som psykiatrisk og neurologisk raske frivillige, vil successivt blive rekrutteret til CSF-indsamling og analyser. Rekruttering vil blive udført gennem medieannoncer og plakater inden for sundhedsfaciliteter (Sahlgrenska Universitetshospitalet) og Göteborgs Universitet. Yderligere deltagere vil blive rekrutteret fra parallelle forskningsprojekter udført inden for gruppen (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm og NordAlc BO9 dnr: 430-18, PI Andrea de Bejczy) CSF vil blive opnået gennem lumbalpunktur (spinal tap), en procedure, hvor en tynd nål indsættes under enden af ​​rygmarven. Lokalbedøvelse vil blive administreret for at afbøde potentielt ubehag. Lumbalpunkturen vil blive udført af en erfaren læge, hvilket minimerer risikoen for skader. Blodprøver vil også blive indsamlet for at korrelere molekyleniveauer i CSF med dem i blodet. Deltagerne vil blive interviewet om deres sygehistorie, herunder deres alkoholforbrug, og der vil blive udført en omfattende lægeundersøgelse.

BETYDNING

CSF-studier giver unik indsigt i de cellulære og molekylære processer i hjernen. Denne tilgang er blevet brugt til at udforske mekanismerne bag adskillige psykiatriske og neurologiske lidelser, men ikke til visse hjernesygdomme som AUD. AUD påfører berørte individer betydelig lidelse, bidrager til høje dødelighedsrater og pålægger samfundet betydelige byrder. Desuden kan en dybere forståelse af de cellulære og molekylære grundlag for hjernesygdomme såsom AUD lette udviklingen af ​​nye, mere effektive lægemidler til behandling heraf.