Identyfikacja mechanizmów komórkowych i molekularnych zaangażowanych w patofizjologię zaburzeń związanych z używaniem alkoholu poprzez badanie płynu mózgowo-rdzeniowego

TŁO

Mózg i rdzeń kręgowy są otoczone płynem mózgowo-rdzeniowym (CSF), który sięga do podstawy kręgosłupa, kilka centymetrów poniżej zakończenia rdzenia kręgowego. Tutaj można go pobrać poprzez niewielkie nakłucie igłą. Procedura ta umożliwia zebranie informacji o ukrytych w inny sposób procesach molekularnych i komórkowych zachodzących w mózgu. Analiza różnych specyficznych cząsteczek w płynie mózgowo-rdzeniowym dostarczyła kluczowych informacji na temat mechanizmów leżących u podstaw wielu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, takich jak stwardnienie rozsiane (SM) i demencja, znacznie zwiększając perspektywy leczenia. Jednakże w przypadku kilku zaburzeń mózgu, w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUD) i zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych, brak jest badań CSF. AUD, choroba mózgu wpływająca na układ nagrody, charakteryzuje się brakiem możliwości ograniczenia spożycia alkoholu. Wysoki poziom spożycia alkoholu, jak widać w AUD, jest główną przyczyną zachorowalności i przedwczesnej umieralności. Brakuje jednak skutecznych leków pozwalających na jej leczenie. Analiza cząsteczek w płynie mózgowo-rdzeniowym, uważanych za istotne dla rozwoju i utrzymania AUD, może pomóc w opracowaniu skutecznych metod leczenia farmakologicznego. Obecnie nie ma badań CSF na osobach z AUD, które badałyby podstawowe mechanizmy choroby. Ponadto w kilku badaniach CSF brakuje reprezentatywnej grupy kontrolnej prawdziwie zdrowych (tj. nie wykazujących żadnych objawów neurologicznych ani psychiatrycznych), co jest kluczowe dla wyciągnięcia dokładnych wniosków.

CEL

Badanie cząstkowe 1 ma na celu pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego od osób z AUD w różnym wieku w celu analizy cząsteczek mózgowych, które przyczyniają się do rozwoju i utrzymywania się choroby.

Badanie cząstkowe 2 ma na celu zebranie płynu mózgowo-rdzeniowego od zdrowych osób w różnym wieku w celu zbadania cząsteczek związanych ze schorzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym AUD, uzależnieniem od substancji, zapaleniem mózgu i narkolepsją. Celem jest utworzenie grupy referencyjnej płynu mózgowo-rdzeniowego ze zdrowych kontroli w celu porównania z płynem mózgowo-rdzeniowym pobranym od osób z wyżej wymienionymi schorzeniami.

Postawiliśmy hipotezę, że poziomy niektórych cząsteczek, takich jak dopamina, różnią się między zdrową grupą kontrolną a grupą np. AUD. Badanie to może dostarczyć wiedzy na temat mechanizmów komórkowych i molekularnych leżących u podstaw zaburzeń mózgu, co z kolei ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych, skutecznych metod leczenia.

W badaniu cząstkowym 3 zbadany zostanie, w jaki sposób inkubacja komórek nerwowych w płynie mózgowo-rdzeniowym zebranym w badaniach cząstkowych 1 i 2 wpływa na ich pobudliwość i zdolność do tworzenia nowych synaps, niezbędnych do komunikacji w mózgu.

Stawiamy hipotezę, że pobudliwość i synaptogeneza komórek nerwowych będą się różnić w zależności od tego, czy są one inkubowane w płynie mózgowo-rdzeniowym od osób zdrowych neurologicznie i psychiatrycznie, czy od osób z AUD, zaburzeniami związanymi z używaniem substancji psychoaktywnych, zapaleniem mózgu i narkolepsją. Zrozumienie, w jaki sposób skład płynu mózgowo-rdzeniowego wpływa na funkcjonowanie mózgu w tych warunkach, może odegrać kluczową rolę w tworzeniu nowych leków terapeutycznych.

METODY

Osoby z AUD oraz ochotnicy zdrowi psychiatrycznie i neurologicznie będą sukcesywnie rekrutowani do pobierania i analiz płynu mózgowo-rdzeniowego. Rekrutacja będzie prowadzona za pomocą ogłoszeń w mediach i plakatów w placówkach opieki zdrowotnej (Szpital Uniwersytecki Sahlgrenska) i na Uniwersytecie w Göteborgu. Dodatkowi uczestnicy będą rekrutowani z równoległych projektów badawczych realizowanych w ramach grupy (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm i NordAlc BO9 dnr: 430-18, PI Andrea de Bejczy) Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany poprzez nakłucie lędźwiowe (nakłucie lędźwiowe), zabieg polegający na wprowadzeniu cienkiej igły poniżej końca rdzenia kręgowego. W celu złagodzenia potencjalnego dyskomfortu zostanie zastosowane znieczulenie miejscowe. Nakłucie lędźwiowe wykona doświadczony lekarz, minimalizując ryzyko kontuzji. Zostaną również pobrane próbki krwi w celu skorelowania poziomów cząsteczek w płynie mózgowo-rdzeniowym z poziomami we krwi. Z uczestnikami zostanie przeprowadzony wywiad na temat ich historii medycznej, w tym spożycia alkoholu, a także zostaną przeprowadzone kompleksowe badania lekarskie.

ZNACZENIE

Badania CSF oferują unikalny wgląd w procesy komórkowe i molekularne w mózgu. Podejście to wykorzystano do badania mechanizmów leżących u podstaw kilku zaburzeń psychicznych i neurologicznych, ale nie w przypadku niektórych chorób mózgu, takich jak AUD. AUD powoduje znaczne cierpienie dotkniętych osób, przyczynia się do wysokiej śmiertelności i nakłada znaczne obciążenia na społeczeństwo. Co więcej, głębsze zrozumienie komórkowych i molekularnych podstaw chorób mózgu, takich jak AUD, może ułatwić opracowanie nowych, skuteczniejszych leków do ich leczenia.