Identificação de mecanismos celulares e moleculares envolvidos na fisiopatologia do transtorno por uso de álcool por exame do líquido cefalorraquidiano

FUNDO

O cérebro e a medula espinhal são envolvidos pelo líquido cefalorraquidiano (LCR), que se estende até a base da coluna, alguns centímetros abaixo da terminação da medula espinhal. Aqui, pode ser coletado através de uma pequena punção com agulha. Este procedimento permite a coleta de informações sobre processos moleculares e celulares que de outra forma estariam ocultos no cérebro. A análise de várias moléculas específicas no LCR produziu insights cruciais sobre os mecanismos subjacentes de muitos distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como a esclerose múltipla (EM) e a demência, melhorando significativamente as perspectivas para o seu tratamento. No entanto, para vários distúrbios cerebrais, incluindo Transtorno por Uso de Álcool (AUD) e transtornos por uso de substâncias, os estudos do LCR estão ausentes. AUD, uma doença cerebral que afeta o sistema de recompensa, é caracterizada pela incapacidade de limitar o consumo de álcool. Altos níveis de ingestão de álcool, como observados no AUD, são uma das principais causas de morbidade e mortalidade prematura. No entanto, faltam medicamentos eficazes para o seu tratamento. A análise de moléculas no LCR, consideradas significativas para o desenvolvimento e manutenção do AUD, poderia melhorar o desenvolvimento de tratamentos farmacológicos eficazes. Atualmente, não existem estudos de LCR em indivíduos com AUD que explorem os mecanismos subjacentes da doença. Além disso, vários estudos sobre LCR não possuem um grupo de controle representativo de controles verdadeiramente saudáveis ​​(ou seja, que não apresentaram quaisquer sintomas neurológicos ou psiquiátricos), o que é crucial para tirar conclusões precisas.

OBJETIVO

O subestudo 1 visa coletar LCR de indivíduos com AUD em várias idades para analisar moléculas cerebrais que contribuem para o desenvolvimento e manutenção da doença.

O subestudo 2 visa coletar LCR de controles saudáveis ​​de várias idades para estudar moléculas envolvidas em condições neurológicas e psiquiátricas, incluindo AUD, dependência de substâncias, inflamação cerebral e narcolepsia. O objetivo é criar um grupo de referência de LCR de controles saudáveis ​​para comparação com LCR coletado de indivíduos com as condições acima mencionadas.

Nossa hipótese é que os níveis de certas moléculas, como a dopamina, diferem entre controles saudáveis ​​e aqueles com, e. AUD. Este estudo pode fornecer insights sobre os mecanismos celulares e moleculares subjacentes aos distúrbios cerebrais, o que por sua vez é crucial para o desenvolvimento de tratamentos novos e eficazes.

O subestudo 3 examinará como a incubação de células nervosas no LCR coletadas nos subestudos 1 e 2 afeta sua excitabilidade e capacidade de formar novas sinapses, essenciais para a comunicação no cérebro.

Nossa hipótese é que a excitabilidade e a sinaptogênese das células nervosas variarão dependendo se elas são incubadas no LCR de indivíduos neurologicamente e psiquiatricamente saudáveis ​​versus aqueles com AUD, transtornos por uso de substâncias, inflamação cerebral e narcolepsia. Compreender como a composição do LCR influencia a função cerebral nessas condições pode ser fundamental na criação de novos medicamentos terapêuticos.

MÉTODOS

Indivíduos com AUD, bem como voluntários psiquiátricos e neurologicamente saudáveis, serão recrutados sucessivamente para coleta e análise do LCR. O recrutamento será realizado por meio de anúncios na mídia e cartazes nas unidades de saúde (Hospital Universitário Sahlgrenska) e na Universidade de Gotemburgo. Participantes adicionais serão recrutados de projetos de pesquisa paralelos realizados dentro do grupo (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm e NordAlc BO9 dnr: 430-18, PI Andrea de Bejczy) O LCR será obtido por meio de punção lombar (punção lombar), procedimento em que uma agulha fina é inserida abaixo da extremidade da medula espinhal. A anestesia local será administrada para mitigar o desconforto potencial. A punção lombar será realizada por médico experiente, minimizando o risco de lesões. Amostras de sangue também serão coletadas para correlacionar os níveis de moléculas no LCR com os do sangue. Os participantes serão entrevistados sobre seu histórico médico, incluindo o consumo de álcool, e um exame médico abrangente será realizado.

SIGNIFICADO

Os estudos do LCR oferecem insights exclusivos sobre os processos celulares e moleculares no cérebro. Esta abordagem tem sido utilizada para explorar os mecanismos por trás de vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos, mas não para certas doenças cerebrais como o AUD. O AUD inflige sofrimento significativo aos indivíduos afetados, contribui para altas taxas de mortalidade e impõe encargos consideráveis ​​à sociedade. Além disso, uma compreensão mais profunda das bases celulares e moleculares de doenças cerebrais como o AUD pode facilitar o desenvolvimento de medicamentos novos e mais eficazes para o seu tratamento.