Identifikasjon av cellulære og molekylære mekanismer involvert i patofysiologien til alkoholbruksforstyrrelser ved undersøkelse av cerebrospinalvæske

BAKGRUNN

Hjernen og ryggmargen er omsluttet av cerebrospinalvæske (CSF), som strekker seg ned til bunnen av ryggraden, noen få centimeter under avslutningen av ryggmargen. Her kan den samles opp gjennom en mindre nålestikking. Denne prosedyren gjør det mulig å samle informasjon om ellers skjulte molekylære og cellulære prosesser i hjernen. Analyse av ulike spesifikke molekyler i CSF har gitt avgjørende innsikt i de underliggende mekanismene til mange nevrologiske og psykiatriske lidelser, som multippel sklerose (MS) og demens, noe som har forbedret mulighetene for behandling betydelig. Men for flere hjernesykdommer, inkludert alkoholbruksforstyrrelser (AUD) og rusforstyrrelser, mangler CSF-studier. AUD, en hjernesykdom som påvirker belønningssystemet, er preget av manglende evne til å begrense alkoholforbruket. Høye nivåer av alkoholinntak, som sett i AUD, er en ledende årsak til sykelighet og for tidlig dødelighet. Likevel er det mangel på effektive medisiner for behandlingen. Å analysere molekyler i CSF, som antas å ha betydning for utvikling og vedlikehold av AUD, kan forbedre utviklingen av effektive farmakologiske behandlinger. For tiden er det ingen CSF-studier på individer med AUD, som utforsker de underliggende mekanismene til sykdommen. I tillegg mangler flere CSF-studier en representativ kontrollgruppe av virkelig friske kontroller (dvs. har ikke presentert noen nevrologiske eller psykiatriske symptomer), noe som er avgjørende for å trekke nøyaktige konklusjoner.

OBJEKTIV

Delstudie 1 har som mål å samle inn CSF fra individer med AUD på tvers av ulike aldre for å analysere hjernemolekyler som bidrar til utvikling og vedlikehold av sykdommen.

Delstudie 2 har som mål å samle CSF fra friske kontroller på tvers av ulike aldre for å studere molekyler involvert i nevrologiske og psykiatriske tilstander, inkludert AUD, substansavhengighet, hjernebetennelse og narkolepsi. Målet er å lage en referansegruppe av CSF fra friske kontroller for sammenligning med CSF samlet inn fra individer med de nevnte tilstandene.

Vi antar at nivåene av visse molekyler, som dopamin, er forskjellig mellom friske kontroller og de med f.eks. AUD. Denne studien kan gi innsikt i cellulære og molekylære mekanismer som ligger til grunn for hjernesykdommer, som igjen er avgjørende for å utvikle nye, effektive behandlinger.

Delstudie 3 vil undersøke hvordan inkubasjonen av nerveceller i CSF samlet i delstudie 1 og 2 påvirker deres eksitabilitet og evne til å danne nye synapser, avgjørende for kommunikasjon i hjernen.

Vi antar at eksitabiliteten og synaptogenesen til nerveceller vil variere avhengig av om de inkuberes i CSF fra nevrologisk og psykiatrisk friske individer versus de med AUD, rusforstyrrelser, hjernebetennelse og narkolepsi. Å forstå hvordan sammensetningen av CSF påvirker hjernens funksjon under disse tilstandene kan være medvirkende til å skape nye terapeutiske medisiner.

METODER

Personer med AUD, samt psykiatrisk og nevrologisk friske frivillige, vil suksessivt rekrutteres til CSF-innsamling og analyser. Rekruttering vil skje gjennom medieannonser og plakater innen helseinstitusjoner (Sahlgrenska Universitetssykehuset) og Gøteborgs universitet. Ytterligere deltakere vil bli rekruttert fra parallelle forskningsprosjekter utført innenfor gruppen (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm og NordAlc BO9 dnr: 430 PI Andrea de Bejczy) CSF vil bli oppnådd gjennom lumbal punksjon (spinal tap), en prosedyre hvor en tynn nål settes inn under enden av ryggmargen. Lokalbedøvelse vil bli administrert for å dempe potensielt ubehag. Lumbalpunksjonen vil bli utført av en erfaren lege, noe som minimerer risikoen for skade. Blodprøver vil også bli samlet for å korrelere molekylnivåene i CSF med de i blodet. Deltakerne vil bli intervjuet om sin sykehistorie, inkludert alkoholforbruk, og en omfattende medisinsk undersøkelse vil bli utført.

BETYDNING

CSF-studier gir unik innsikt i de cellulære og molekylære prosessene i hjernen. Denne tilnærmingen har blitt brukt for å utforske mekanismene bak flere psykiatriske og nevrologiske lidelser, men ikke for visse hjernesykdommer som AUD. AUD påfører berørte individer betydelig lidelse, bidrar til høy dødelighet og påfører samfunnet betydelige byrder. Dessuten kan en dypere forståelse av den cellulære og molekylære grunnen til hjernesykdommer som AUD, lette utviklingen av nye, mer effektive medisiner for behandlingen.