Identificatie van cellulaire en moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van alcoholgebruiksstoornissen door onderzoek van hersenvocht

ACHTERGROND

De hersenen en het ruggenmerg worden omhuld door hersenvocht (CSF), dat zich uitstrekt tot aan de basis van de wervelkolom, enkele centimeters onder het uiteinde van het ruggenmerg. Hier kan het worden verzameld via een kleine naaldpunctie. Deze procedure maakt het mogelijk informatie te verzamelen over anderszins verborgen moleculaire en cellulaire processen in de hersenen. Het analyseren van verschillende specifieke moleculen in het hersenvocht heeft cruciale inzichten opgeleverd in de onderliggende mechanismen van veel neurologische en psychiatrische aandoeningen, zoals multiple sclerose (MS) en dementie, waardoor de vooruitzichten voor de behandeling ervan aanzienlijk zijn verbeterd. Voor verschillende hersenaandoeningen, waaronder alcoholgebruiksstoornissen (AUD) en middelenmisbruikstoornissen, zijn er echter geen onderzoeken naar hersenvocht. AUD, een hersenziekte die het beloningssysteem aantast, wordt gekenmerkt door een onvermogen om de alcoholconsumptie te beperken. Een hoog alcoholgebruik, zoals blijkt uit de AUD, is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en voortijdige sterfte. Toch bestaat er een gebrek aan effectieve medicijnen voor de behandeling ervan. Het analyseren van moleculen in CSF, waarvan wordt aangenomen dat ze belangrijk zijn voor de ontwikkeling en het behoud van AUD, zou de ontwikkeling van effectieve farmacologische behandelingen kunnen bevorderen. Op dit moment zijn er geen CSV-onderzoeken bij personen met AUD, waarin de onderliggende mechanismen van de ziekte worden onderzocht. Bovendien ontberen verschillende onderzoeken naar hersenvocht een representatieve controlegroep van echt gezonde controles (dat wil zeggen dat er geen neurologische of psychiatrische symptomen zijn opgetreden), wat cruciaal is voor het trekken van nauwkeurige conclusies.

OBJECTIEF

Deelonderzoek 1 heeft tot doel CSV te verzamelen van personen met AUD van verschillende leeftijden om hersenmoleculen te analyseren die bijdragen aan de ontwikkeling en instandhouding van de ziekte.

Deelonderzoek 2 heeft tot doel hersenvocht te verzamelen van gezonde controles van verschillende leeftijden om moleculen te bestuderen die betrokken zijn bij neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder AUD, middelenafhankelijkheid, hersenontsteking en narcolepsie. Het doel is om een ​​referentiegroep van CSF uit gezonde controles te creëren, ter vergelijking met CSF verzameld van individuen met de bovengenoemde aandoeningen.

We veronderstellen dat de niveaus van bepaalde moleculen, zoals dopamine, verschillen tussen gezonde controles en mensen met b.v. AUD. Deze studie kan inzicht verschaffen in de cellulaire en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan hersenaandoeningen, wat op zijn beurt cruciaal is voor het ontwikkelen van nieuwe, effectieve behandelingen.

Deelstudie 3 zal onderzoeken hoe de incubatie van zenuwcellen in hersenvocht verzameld in deelstudie 1 en 2 hun prikkelbaarheid en vermogen om nieuwe synapsen te vormen, beïnvloedt, essentieel voor communicatie in de hersenen.

We veronderstellen dat de prikkelbaarheid en synaptogenese van zenuwcellen zal variëren afhankelijk van het feit of ze worden geïncubeerd in hersenvocht van neurologisch en psychiatrisch gezonde individuen versus die met AUD, middelengebruiksstoornissen, hersenontsteking en narcolepsie. Begrijpen hoe de samenstelling van het hersenvocht de hersenfunctie onder deze omstandigheden beïnvloedt, zou een belangrijke rol kunnen spelen bij het creëren van nieuwe therapeutische medicijnen.

METHODEN

Individuen met AUD, evenals psychiatrisch en neurologisch gezonde vrijwilligers, zullen achtereenvolgens worden gerekruteerd voor CSF-verzameling en -analyses. De werving zal plaatsvinden via advertenties in de media en posters binnen zorginstellingen (het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis) en de Universiteit van Göteborg. Extra deelnemers zullen worden gerekruteerd uit parallelle onderzoeksprojecten die binnen de groep worden uitgevoerd (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm en NordAlc BO9 dnr: 430-18, PI Andrea de Bejczy) CSF wordt verkregen door middel van een lumbale punctie (ruggenmergpunctie), een procedure waarbij een dunne naald onder het uiteinde van het ruggenmerg wordt ingebracht. Lokale anesthesie zal worden toegediend om mogelijk ongemak te verminderen. De lumbaalpunctie wordt uitgevoerd door een ervaren arts, waardoor de kans op letsel tot een minimum wordt beperkt. Er zullen ook bloedmonsters worden verzameld om de molecuulniveaus in CSF te correleren met die in het bloed. Deelnemers zullen worden geïnterviewd over hun medische geschiedenis, inclusief hun alcoholgebruik, en er zal een uitgebreid medisch onderzoek worden uitgevoerd.

BETEKENIS

CSF-onderzoek biedt unieke inzichten in de cellulaire en moleculaire processen in de hersenen. Deze aanpak is gebruikt voor het onderzoeken van de mechanismen achter verschillende psychiatrische en neurologische stoornissen, maar niet voor bepaalde hersenziekten zoals AUD. AUD veroorzaakt aanzienlijk lijden voor de getroffen individuen, draagt ​​bij aan hoge sterftecijfers en legt aanzienlijke lasten op voor de samenleving. Bovendien kan een dieper begrip van de cellulaire en moleculaire basis van hersenziekten zoals AUD de ontwikkeling van nieuwe, effectievere medicijnen voor de behandeling ervan vergemakkelijken.