Identifiering av cellulära och molekylära mekanismer involverade i patofysiologin för alkoholmissbruk genom undersökning av cerebrospinalvätska

BAKGRUND

Hjärnan och ryggmärgen omsluts av cerebrospinalvätska (CSF), som sträcker sig ner till ryggradens bas, några centimeter under ryggmärgsslutet. Här kan den samlas upp genom en mindre nålpunktion. Denna procedur möjliggör insamling av information om annars dolda molekylära och cellulära processer i hjärnan. Analys av olika specifika molekyler i CSF har gett avgörande insikter i de underliggande mekanismerna för många neurologiska och psykiatriska störningar, såsom multipel skleros (MS) och demens, vilket avsevärt förbättrar möjligheterna för behandlingen. Men för flera hjärnsjukdomar, inklusive alkoholmissbruk (AUD) och missbruksstörningar, saknas CSF-studier. AUD, en hjärnsjukdom som påverkar belöningssystemet, kännetecknas av en oförmåga att begränsa alkoholkonsumtionen. Höga nivåer av alkoholintag, som sett i AUD, är en ledande orsak till sjuklighet och för tidig död. Ändå finns det en brist på effektiva mediciner för dess behandling. Analys av molekyler i CSF, som tros vara betydelsefulla för utveckling och underhåll av AUD, kan förbättra utvecklingen av effektiva farmakologiska behandlingar. För närvarande finns det inga CSF-studier på individer med AUD, som utforskar de underliggande mekanismerna för sjukdomen. Dessutom saknar flera CSF-studier en representativ kontrollgrupp av verkligt friska kontroller (dvs. har inte visat några neurologiska eller psykiatriska symtom), vilket är avgörande för att dra korrekta slutsatser.

MÅL

Delstudie 1 syftar till att samla in CSF från individer med AUD i olika åldrar för att analysera hjärnmolekyler som bidrar till utveckling och underhåll av sjukdomen.

Delstudie 2 syftar till att samla in CSF från friska kontroller i olika åldrar för att studera molekyler involverade i neurologiska och psykiatriska tillstånd, inklusive AUD, substansberoende, hjärninflammation och narkolepsi. Målet är att skapa en referensgrupp av CSF från friska kontroller för jämförelse med CSF insamlad från individer med ovannämnda tillstånd.

Vi antar att nivåerna av vissa molekyler, som dopamin, skiljer sig mellan friska kontroller och de med t.ex. AUD. Denna studie kan ge insikter i cellulära och molekylära mekanismer som ligger bakom hjärnsjukdomar, vilket i sin tur är avgörande för att utveckla nya, effektiva behandlingar.

Delstudie 3 kommer att undersöka hur inkubationen av nervceller i CSF insamlade i delstudie 1 och 2 påverkar deras excitabilitet och förmåga att bilda nya synapser, väsentliga för kommunikation i hjärnan.

Vi antar att nervcellers excitabilitet och synaptogenes kommer att variera beroende på om de inkuberas i CSF från neurologiskt och psykiatriskt friska individer jämfört med de med AUD, missbruksstörningar, hjärninflammation och narkolepsi. Att förstå hur CSF-sammansättningen påverkar hjärnans funktion under dessa tillstånd kan vara avgörande för att skapa nya terapeutiska läkemedel.

METODER

Individer med AUD, såväl som psykiatriskt och neurologiskt friska frivilliga, kommer successivt att rekryteras för CSF-insamling och analyser. Rekrytering kommer att ske genom mediaannonser och affischer inom vårdinrättningar (Sahlgrenska Universitetssjukhuset) och Göteborgs universitet. Ytterligare deltagare kommer att rekryteras från parallella forskningsprojekt som utförs inom gruppen (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm och NordAlc BO9 dnr: 430-18, 430 PI Andrea de Bejczy) CSF kommer att erhållas genom lumbalpunktion (spinal tap), en procedur där en tunn nål förs in under änden av ryggmärgen. Lokalbedövning kommer att ges för att lindra eventuella obehag. Lumbalpunktionen kommer att utföras av en erfaren läkare, vilket minimerar risken för skador. Blodprover kommer också att samlas in för att korrelera molekylnivåerna i CSF med de i blodet. Deltagarna kommer att intervjuas om sin sjukdomshistoria inklusive alkoholkonsumtion, och en omfattande medicinsk undersökning kommer att utföras.

BETYDELSE

CSF-studier ger unika insikter i de cellulära och molekylära processerna i hjärnan. Detta tillvägagångssätt har använts för att utforska mekanismerna bakom flera psykiatriska och neurologiska störningar, men inte för vissa hjärnsjukdomar som AUD. AUD orsakar betydande lidande för drabbade individer, bidrar till höga dödlighetssiffror och lägger avsevärda bördor på samhället. Dessutom kan en djupare förståelse av den cellulära och molekylära grunden för hjärnsjukdomar som AUD, underlätta utvecklingen av nya, mer effektiva mediciner för dess behandling.