Identifikace buněčných a molekulárních mechanismů podílejících se na patofyziologii poruchy užívání alkoholu vyšetřením mozkomíšního moku

POZADÍ

Mozek a mícha jsou obaleny mozkomíšním mokem (CSF), který sahá až k základně páteře, několik centimetrů pod ukončením míchy. Zde jej lze odebrat drobným propíchnutím jehlou. Tento postup umožňuje shromažďování informací o jinak skrytých molekulárních a buněčných procesech v mozku. Analýza různých specifických molekul v mozkomíšním moku přinesla zásadní poznatky o základních mechanismech mnoha neurologických a psychiatrických poruch, jako je roztroušená skleróza (MS) a demence, což významně zlepšilo vyhlídky na její léčbu. U několika mozkových poruch, včetně poruchy užívání alkoholu (AUD) a poruch souvisejících s užíváním návykových látek, však studie CSF chybí. AUD, onemocnění mozku ovlivňující systém odměn, je charakterizováno neschopností omezit konzumaci alkoholu. Vysoký příjem alkoholu, jak je vidět u AUD, je hlavní příčinou morbidity a předčasné mortality. Přesto je nedostatek účinných léků na její léčbu. Analýza molekul v mozkomíšním moku, o kterých se předpokládá, že jsou významné pro vývoj a udržování AUD, by mohla podpořit vývoj účinné farmakologické léčby. V současné době neexistují žádné studie CSF u jedinců s AUD, které by zkoumaly základní mechanismy onemocnění. Kromě toho několik studií CSF postrádá reprezentativní kontrolní skupinu skutečně zdravých kontrol (tj. nevykazují žádné neurologické nebo psychiatrické příznaky), což je zásadní pro vyvození přesných závěrů.

OBJEKTIVNÍ

Dílčí studie 1 si klade za cíl shromáždit CSF od jedinců s AUD v různém věku za účelem analýzy mozkových molekul, které přispívají k rozvoji a udržení onemocnění.

Dílčí studie 2 si klade za cíl shromáždit CSF od zdravých kontrol v různém věku za účelem studia molekul podílejících se na neurologických a psychiatrických stavech, včetně AUD, závislosti na látkách, zánětu mozku a narkolepsie. Cílem je vytvořit referenční skupinu likvoru ze zdravých kontrol pro srovnání s likvorem odebraným od jedinců s výše uvedenými stavy.

Předpokládáme, že hladiny určitých molekul, jako je dopamin, se liší mezi zdravými kontrolami a těmi s např. AUD. Tato studie může poskytnout pohled na buněčné a molekulární mechanismy, které jsou základem mozkových poruch, což je zase klíčové pro vývoj nových, účinných léčebných postupů.

Dílčí studie 3 bude zkoumat, jak inkubace nervových buněk v mozkomíšním moku shromážděných v dílčí studii 1 a 2 ovlivňuje jejich excitabilitu a schopnost tvořit nové synapse, nezbytné pro komunikaci v mozku.

Předpokládáme, že excitabilita a synaptogeneze nervových buněk se bude lišit v závislosti na tom, zda jsou inkubovány v CSF od neurologicky a psychiatricky zdravých jedinců oproti jedincům s AUD, poruchami užívání látek, zánětem mozku a narkolepsií. Pochopení toho, jak složení CSF ovlivňuje mozkovou funkci za těchto podmínek, by mohlo být nápomocné při vytváření nových terapeutických léků.

METODY

Jedinci s AUD, stejně jako psychiatricky a neurologicky zdraví dobrovolníci, budou postupně přijímáni pro odběr a analýzy CSF. Nábor bude prováděn prostřednictvím mediální reklamy a plakátů ve zdravotnických zařízeních (The Sahlgrenska University Hospital) a University of Göteborg. Další účastníci budou rekrutováni z paralelních výzkumných projektů prováděných v rámci skupiny (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm a NordAlc BO9 dnr, dnr: PI Andrea de Bejczy) CSF bude získán pomocí lumbální punkce (pinální punkce), což je postup, kdy se tenká jehla zavede pod konec míchy. Pro zmírnění případného nepohodlí bude podána lokální anestezie. Lumbální punkci provede zkušený lékař, čímž se minimalizuje riziko poranění. Budou se také odebírat vzorky krve, aby se korelovaly hladiny molekul v CSF s hladinami v krvi. Účastníci budou dotazováni na jejich anamnézu včetně konzumace alkoholu a bude provedeno komplexní lékařské vyšetření.

VÝZNAM

Studie CSF nabízí jedinečný pohled na buněčné a molekulární procesy v mozku. Tento přístup byl použit pro zkoumání mechanismů za několika psychiatrickými a neurologickými poruchami, ale ne pro určité mozkové choroby, jako je AUD. AUD způsobuje postiženým jedincům značné utrpení, přispívá k vysoké úmrtnosti a představuje značnou zátěž pro společnost. Navíc hlubší pochopení buněčných a molekulárních základů mozkových onemocnění, jako je AUD, může usnadnit vývoj nových, účinnějších léků pro jeho léčbu.