Identificación de mecanismos celulares y moleculares implicados en la fisiopatología del trastorno por consumo de alcohol mediante el examen del líquido cefalorraquídeo

FONDO

El cerebro y la médula espinal están envueltos por líquido cefalorraquídeo (LCR), que se extiende hasta la base de la columna, unos centímetros por debajo de la terminación de la médula espinal. Aquí, se puede recolectar mediante una pequeña punción con aguja. Este procedimiento permite recopilar información sobre procesos moleculares y celulares del cerebro que de otro modo estarían ocultos. El análisis de varias moléculas específicas en el LCR ha arrojado conocimientos cruciales sobre los mecanismos subyacentes de muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la esclerosis múltiple (EM) y la demencia, lo que ha mejorado significativamente las perspectivas de su tratamiento. Sin embargo, para varios trastornos cerebrales, incluido el trastorno por consumo de alcohol (AUD) y los trastornos por uso de sustancias, no existen estudios del LCR. El AUD, una enfermedad cerebral que afecta al sistema de recompensa, se caracteriza por la incapacidad de limitar el consumo de alcohol. Los altos niveles de consumo de alcohol, como se observa en el AUD, son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad prematura. Sin embargo, faltan medicamentos eficaces para su tratamiento. El análisis de moléculas en el LCR, que se cree que son importantes para el desarrollo y mantenimiento del AUD, podría mejorar el desarrollo de tratamientos farmacológicos eficaces. En la actualidad, no existen estudios del LCR en personas con AUD que exploren los mecanismos subyacentes de la enfermedad. Además, varios estudios sobre el LCR carecen de un grupo de control representativo de controles verdaderamente sanos (es decir, que no hayan presentado ningún síntoma neurológico o psiquiátrico), lo cual es crucial para sacar conclusiones precisas.

OBJETIVO

El subestudio 1 tiene como objetivo recolectar LCR de personas con AUD de distintas edades para analizar las moléculas cerebrales que contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la enfermedad.

El subestudio 2 tiene como objetivo recopilar LCR de controles sanos de distintas edades para estudiar las moléculas involucradas en afecciones neurológicas y psiquiátricas, incluido el AUD, la dependencia de sustancias, la inflamación cerebral y la narcolepsia. El objetivo es crear un grupo de referencia de LCR a partir de controles sanos para compararlo con el LCR recolectado de personas con las condiciones antes mencionadas.

Nuestra hipótesis es que los niveles de ciertas moléculas, como la dopamina, difieren entre los controles sanos y aquellos con, p. AUD. Este estudio puede proporcionar información sobre los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a los trastornos cerebrales, lo que a su vez es crucial para desarrollar tratamientos nuevos y eficaces.

El subestudio 3 examinará cómo la incubación de células nerviosas en el LCR recolectadas en los subestudios 1 y 2 afecta su excitabilidad y capacidad para formar nuevas sinapsis, esenciales para la comunicación en el cerebro.

Nuestra hipótesis es que la excitabilidad y la sinaptogénesis de las células nerviosas variarán dependiendo de si se incuban en LCR de individuos neurológica y psiquiátricamente sanos versus aquellos con AUD, trastornos por uso de sustancias, inflamación cerebral y narcolepsia. Comprender cómo la composición del LCR influye en la función cerebral en estas enfermedades podría ser fundamental para crear nuevos fármacos terapéuticos.

MÉTODOS

Individuos con AUD, así como voluntarios psiquiátrica y neurológicamente sanos, serán reclutados sucesivamente para la recolección y análisis del LCR. El reclutamiento se realizará a través de anuncios en los medios y carteles dentro de los centros de salud (el Hospital Universitario Sahlgrenska) y la Universidad de Gotemburgo. Se reclutarán participantes adicionales de proyectos de investigación paralelos realizados dentro del grupo (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm y NordAlc BO9 dnr: 430-18, PI Andrea de Bejczy) El LCR se obtendrá mediante punción lumbar (punción lumbar), un procedimiento en el que se inserta una aguja fina debajo del extremo de la médula espinal. Se administrará anestesia local para mitigar posibles molestias. La punción lumbar será realizada por un médico experimentado, minimizando el riesgo de lesión. También se recolectarán muestras de sangre para correlacionar los niveles de moléculas en el LCR con los de la sangre. Los participantes serán entrevistados sobre su historial médico, incluido su consumo de alcohol, y se realizará un examen médico completo.

SIGNIFICADO

Los estudios del LCR ofrecen información única sobre los procesos celulares y moleculares dentro del cerebro. Este enfoque se ha utilizado para explorar los mecanismos detrás de varios trastornos psiquiátricos y neurológicos, pero no para ciertas enfermedades cerebrales como el AUD. El AUD inflige un sufrimiento significativo a las personas afectadas, contribuye a altas tasas de mortalidad e impone cargas considerables a la sociedad. Además, una comprensión más profunda de los fundamentos celulares y moleculares de enfermedades cerebrales como el AUD puede facilitar el desarrollo de medicamentos nuevos y más eficaces para su tratamiento.