Identification des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la physiopathologie des troubles liés à la consommation d'alcool par examen du liquide céphalo-rachidien

ARRIÈRE-PLAN

Le cerveau et la moelle épinière sont enveloppés par le liquide céphalo-rachidien (LCR), qui s'étend jusqu'à la base de la colonne vertébrale, quelques centimètres sous la terminaison de la moelle épinière. Ici, il peut être collecté par une légère piqûre d’aiguille. Cette procédure permet de recueillir des informations sur des processus moléculaires et cellulaires autrement cachés dans le cerveau. L'analyse de diverses molécules spécifiques du LCR a fourni des informations cruciales sur les mécanismes sous-jacents de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques, tels que la sclérose en plaques (SEP) et la démence, améliorant ainsi considérablement les perspectives de traitement. Cependant, pour plusieurs troubles cérébraux, notamment les troubles liés à la consommation d’alcool (AUD) et les troubles liés à l’usage de substances, les études sur le CSF sont absentes. L'AUD, une maladie cérébrale affectant le système de récompense, se caractérise par une incapacité à limiter la consommation d'alcool. Des niveaux élevés de consommation d'alcool, comme le montre l'AUD, sont l'une des principales causes de morbidité et de mortalité prématurée. Pourtant, il existe un manque de médicaments efficaces pour son traitement. L'analyse de molécules du LCR, considérées comme importantes pour le développement et le maintien de l'AUD, pourrait améliorer le développement de traitements pharmacologiques efficaces. À l'heure actuelle, il n'existe aucune étude sur le LCR portant sur des personnes atteintes d'AUD, explorant les mécanismes sous-jacents de la maladie. De plus, plusieurs études sur le LCR ne disposent pas d'un groupe témoin représentatif de témoins véritablement sains (c'est-à-dire n'ayant présenté aucun symptôme neurologique ou psychiatrique), ce qui est crucial pour tirer des conclusions précises.

OBJECTIF

La sous-étude 1 vise à collecter le LCR auprès d'individus atteints d'AUD de différents âges pour analyser les molécules cérébrales qui contribuent au développement et au maintien de la maladie.

La sous-étude 2 vise à recueillir du LCR provenant de témoins sains de différents âges pour étudier les molécules impliquées dans les troubles neurologiques et psychiatriques, notamment l'AUD, la dépendance à une substance, l'inflammation cérébrale et la narcolepsie. L'objectif est de créer un groupe de référence de LCR provenant de témoins sains pour comparaison avec le LCR collecté auprès d'individus présentant les conditions susmentionnées.

Nous émettons l'hypothèse que les niveaux de certaines molécules, comme la dopamine, diffèrent entre les contrôles sains et ceux avec par ex. AUD. Cette étude pourrait fournir des informations sur les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine des troubles cérébraux, ce qui serait crucial pour développer de nouveaux traitements efficaces.

La sous-étude 3 examinera comment l'incubation des cellules nerveuses dans le LCR collectées dans les sous-études 1 et 2 affecte leur excitabilité et leur capacité à former de nouvelles synapses, essentielles à la communication dans le cerveau.

Nous émettons l'hypothèse que l'excitabilité et la synaptogenèse des cellules nerveuses varieront selon qu'elles sont incubées dans le LCR d'individus neurologiquement et psychiatriquement sains ou non chez ceux souffrant d'AUD, de troubles liés à l'usage de substances, d'inflammation cérébrale et de narcolepsie. Comprendre comment la composition du LCR influence la fonction cérébrale dans ces conditions pourrait jouer un rôle déterminant dans la création de nouveaux médicaments thérapeutiques.

MÉTHODES

Les personnes atteintes d'AUD, ainsi que les volontaires sains sur le plan psychiatrique et neurologique, seront successivement recrutés pour la collecte et les analyses du LCR. Le recrutement se fera au moyen d'annonces dans les médias et d'affiches dans les établissements de santé (hôpital universitaire de Sahlgrenska) et l'Université de Göteborg. Des participants supplémentaires seront recrutés à partir de projets de recherche parallèles réalisés au sein du groupe (IV-ASA BO10 dnr : 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm et NordAlc BO9 dnr : 430-18, PI Andrea de Bejczy) Le LCR sera obtenu par ponction lombaire (ponction lombaire), une procédure où une fine aiguille est insérée sous l'extrémité de la moelle épinière. Une anesthésie locale sera administrée afin d'atténuer l'inconfort potentiel. La ponction lombaire sera réalisée par un médecin expérimenté, minimisant ainsi les risques de blessures. Des échantillons de sang seront également collectés pour corréler les niveaux de molécules dans le LCR avec ceux du sang. Les participants seront interrogés sur leurs antécédents médicaux, y compris leur consommation d'alcool, et un examen médical complet sera effectué.

IMPORTANCE

Les études sur le LCR offrent des informations uniques sur les processus cellulaires et moléculaires du cerveau. Cette approche a été utilisée pour explorer les mécanismes à l’origine de plusieurs troubles psychiatriques et neurologiques, mais pas pour certaines maladies cérébrales comme l’AUD. L'AUD inflige des souffrances importantes aux personnes touchées, contribue à des taux de mortalité élevés et impose un fardeau considérable à la société. De plus, une compréhension plus approfondie des fondements cellulaires et moléculaires des maladies cérébrales telles que l’AUD peut faciliter le développement de nouveaux médicaments plus efficaces pour son traitement.