Identifizierung zellulärer und molekularer Mechanismen, die an der Pathophysiologie der Alkoholkonsumstörung beteiligt sind, durch Untersuchung der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit

HINTERGRUND

Gehirn und Rückenmark sind von Liquor (Liquor cerebrospinalis) umgeben, der sich bis zur Basis der Wirbelsäule erstreckt, einige Zentimeter unterhalb des Endes des Rückenmarks. Hier kann es durch einen kleinen Nadeleinstich gesammelt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die Gewinnung von Informationen über ansonsten verborgene molekulare und zelluläre Prozesse im Gehirn. Die Analyse verschiedener spezifischer Moleküle im Liquor hat entscheidende Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen vieler neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) und Demenz geliefert und die Aussichten für deren Behandlung erheblich verbessert. Für mehrere Hirnerkrankungen, einschließlich Alkoholkonsumstörung (AUD) und Substanzgebrauchsstörungen, liegen jedoch keine Liquorstudien vor. AUD, eine Gehirnerkrankung, die das Belohnungssystem beeinträchtigt, ist durch die Unfähigkeit gekennzeichnet, den Alkoholkonsum einzuschränken. Ein hoher Alkoholkonsum, wie er bei AUD beobachtet wird, ist eine der Hauptursachen für Morbidität und vorzeitige Mortalität. Dennoch mangelt es an wirksamen Medikamenten zur Behandlung. Die Analyse von Molekülen im Liquor, von denen angenommen wird, dass sie für die Entwicklung und Aufrechterhaltung von AUD von Bedeutung sind, könnte die Entwicklung wirksamer pharmakologischer Behandlungen fördern. Derzeit gibt es keine CSF-Studien an Personen mit AUD, die die zugrunde liegenden Mechanismen der Krankheit untersuchen. Darüber hinaus fehlt in mehreren CSF-Studien eine repräsentative Kontrollgruppe wirklich gesunder Kontrollpersonen (d. h. die keine neurologischen oder psychiatrischen Symptome aufwiesen), was für das Ziehen genauer Schlussfolgerungen von entscheidender Bedeutung ist.

ZIELSETZUNG

Teilstudie 1 zielt darauf ab, Liquor von Personen mit AUD verschiedener Altersstufen zu sammeln, um Gehirnmoleküle zu analysieren, die zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der Krankheit beitragen.

Teilstudie 2 zielt darauf ab, Liquor von gesunden Kontrollpersonen unterschiedlichen Alters zu sammeln, um Moleküle zu untersuchen, die an neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beteiligt sind, darunter AUD, Substanzabhängigkeit, Gehirnentzündung und Narkolepsie. Ziel ist es, eine Referenzgruppe von Liquor aus gesunden Kontrollpersonen zum Vergleich mit Liquor von Personen mit den oben genannten Erkrankungen zu erstellen.

Wir gehen davon aus, dass sich die Spiegel bestimmter Moleküle, wie etwa Dopamin, zwischen gesunden Kontrollpersonen und solchen mit z. AUD. Diese Studie könnte Einblicke in die zellulären und molekularen Mechanismen liefern, die Hirnerkrankungen zugrunde liegen, was wiederum für die Entwicklung neuer, wirksamer Behandlungen von entscheidender Bedeutung ist.

In Teilstudie 3 wird untersucht, wie sich die Inkubation von Nervenzellen im in Teilstudie 1 und 2 gesammelten Liquor auf deren Erregbarkeit und Fähigkeit zur Bildung neuer Synapsen auswirkt, die für die Kommunikation im Gehirn unerlässlich sind.

Wir gehen davon aus, dass die Erregbarkeit und Synaptogenese von Nervenzellen variieren wird, je nachdem, ob sie im Liquor von neurologisch und psychiatrisch gesunden Personen inkubiert werden oder von solchen mit AUD, Substanzstörungen, Gehirnentzündungen und Narkolepsie. Das Verständnis, wie die Liquorzusammensetzung die Gehirnfunktion bei diesen Erkrankungen beeinflusst, könnte bei der Entwicklung neuer therapeutischer Medikamente von entscheidender Bedeutung sein.

METHODEN

Personen mit AUD sowie psychiatrisch und neurologisch gesunde Freiwillige werden nacheinander für die Liquorsammlung und -analyse rekrutiert. Die Rekrutierung erfolgt über Medienanzeigen und Poster in Gesundheitseinrichtungen (dem Sahlgrenska-Universitätskrankenhaus) und der Universität Göteborg. Zusätzliche Teilnehmer werden aus parallelen Forschungsprojekten rekrutiert, die innerhalb der Gruppe durchgeführt werden (IV-ASA BO10 dnr: 2019-04120, COMB BO8 dnr 431-18, GlycinA BO5 dnr 806-14, PI Bo Söderpalm und NordAlc BO9 dnr: 430-18, PI Andrea de Bejczy) CSF wird durch Lumbalpunktion (Rückenmarkspunktion) gewonnen, ein Verfahren, bei dem eine dünne Nadel unter das Ende des Rückenmarks eingeführt wird. Um mögliche Beschwerden zu lindern, wird eine örtliche Betäubung verabreicht. Die Lumbalpunktion wird von einem erfahrenen Arzt durchgeführt, wodurch das Verletzungsrisiko minimiert wird. Es werden auch Blutproben entnommen, um die Molekülspiegel im Liquor mit denen im Blut zu korrelieren. Die Teilnehmer werden zu ihrer Krankengeschichte einschließlich ihres Alkoholkonsums befragt und es wird eine umfassende medizinische Untersuchung durchgeführt.

BEDEUTUNG

CSF-Studien bieten einzigartige Einblicke in die zellulären und molekularen Prozesse im Gehirn. Dieser Ansatz wurde zur Erforschung der Mechanismen hinter mehreren psychiatrischen und neurologischen Störungen genutzt, jedoch nicht für bestimmte Gehirnerkrankungen wie AUD. AUD verursacht den betroffenen Menschen erhebliches Leid, trägt zu hohen Sterblichkeitsraten bei und stellt eine erhebliche Belastung für die Gesellschaft dar. Darüber hinaus kann ein tieferes Verständnis der zellulären und molekularen Grundlagen von Hirnerkrankungen wie AUD die Entwicklung neuartiger, wirksamerer Medikamente zu ihrer Behandlung erleichtern.