REpotrektinibi ROS1-positiivisilla ei-pienisoluisilla keuhkosyöpäpotilailla, joilla on aktiivinen aivojen metastaasi (REPOSE)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Potilaan on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen tarkoitus ja hänen tulee olla allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Nais- tai miespotilaat ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Potilaiden on kyettävä nielemään kapselit ehjinä (pureskelematta, murskaamatta tai avaamatta).
4. Histologisesti dokumentoitu NSCLC.
5. Potilailla voi olla aivometastaasien aiheuttamia oireita.

6. Aivometastaasien välitöntä paikallishoitoa (hermokirurgia, aivojen sädehoito) ei ole tarkoitettu paikallisen tutkijan mukaan.

   Huomautus: jos välitöntä paikallishoitoa tarvitaan, on otettava yhteyttä tutkimuksen lääkäriin.

7. Tyypin II leptomeningeaalinen sairaus Euroopan neuroonkologian yhdistyksen (EANO) - Euroopan lääketieteellisen onkologian seuran (ESMO) kliinisen käytännön ohjeiden mukaan on sallittu.
8. Potilaat, joilla on vahvistettu ROS1-uudelleenjärjestely. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista potilailla on täytynyt saada vahvistus ROS1:n uudelleenjärjestelystä, joka olisi pitänyt määrittää paikallisesti sertifioidussa laboratoriossa käyttämällä sellaisia ​​menetelmiä kuin fluoresoiva in situ -hybridisaatio (FISH), seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS), kvantitatiivinen PCR (qPCR) tai immunohistokemia (IHC).
9. Mitattavissa oleva sairaus RANO-BM-kriteerien mukaan, jossa vähintään yksi mitattava ≥10 mm:n aivoleesio T1-painotetussa, gadoliinilla tehostetussa magneettikuvauksessa (MRI).
10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
11. Minimi elinajanodote seulonnassa ≥ 6 viikkoa.
12. Aikaisempien kemoterapioiden, immunoterapian tai muiden ei-ROS1-TKI-hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu.
13. Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet ROS1 TKI -pohjaista hoitoa.
14. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % kaikukardiogrammin (ECHO) tai moniportaisen keräyksen (MUGA) skannauksen perusteella.
15. Jos mahdollista, on toimitettava arkistoitu kasvainbiopsia näyte lähtötilanteessa (primaarisesta kudoksesta tai mistä tahansa metastaattisesta kohdasta).

16. Potilaalla on riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta:

    I. Hematologinen (ilman verihiutaleiden, punasolujen siirtoa ja/tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tukea 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta): Valkosolujen (WBC) määrä > 3,0 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ) ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100,0 x 109/l ja hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (≥ 4,96 mmol/l).

    II. Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (≤ 3 potilailla, joilla on maksametastaaseja tai joilla on aiemmin ollut Gilbertin tauti); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 kertaa ULN; aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 kertaa ULN (≤ 5 potilailla, joilla on maksametastaaseja); kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5.

    III. Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min/1,73 m2 perustuu Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.

17. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erottelu asteeseen ≤ 1 Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 (v.5.0) mukaan (paitsi hiustenlähtö tai muu myrkyllisyydet, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).

18. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Lisäksi heidän on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 2 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimushoitoannoksesta. Naispotilaiden on pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta ja imettämisestä tänä aikana.

    Huomautus: Hormonaalisten ehkäisyvälineiden tehokkuuden mahdollisen heikkenemisen vuoksi, jos WOCBP käyttää hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (mukaan lukien oraaliset hormonaaliset ehkäisyvalmisteet), heidän on käytettävä joko muuta ei-hormonaalista erittäin tehokasta ehkäisyä tai luotettavaa estemenetelmää.

19. Miesten osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP-kumppanin kanssa, on oltava kirurgisesti steriilejä tai käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää seulonnasta 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa tai tallettaa spermaa tänä aikana.
20. Potilaan tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki potilaat, jotka täyttävät JOHDANkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Suuri leikkaus neljän viikon sisällä hoidon aloittamisesta.
2. Tyypin I leptomeningeaalinen sairaus ESMO-EANO-ohjeiden mukaisesti.

3. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   I. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (EKG-väli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta T-aallon loppuun) sykkeelle (QTc) > 470 ms, saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG:n koneperäistä QTc-arvoa .

   II. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms).

   III. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä suvussa tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa.

4. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (joko aktiivinen tai 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista): sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association -luokitusluokka ≥ II), aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus , oireinen bradykardia, rytmihäiriölääkkeiden tarve. Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, NCI CTCAE luokka ≥ 2.
5. Tunnetut kliinisesti merkittävät aktiiviset infektiot, joita ei saada hallintaan systeemisellä hoidolla (bakteeri-, sieni-, virus-, mukaan lukien HIV-positiivisuus).
6. Ruoansulatuskanavan sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai lyhytsuolen oireyhtymä) tai muut imeytymishäiriöt, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen.
7. Perifeerinen neuropatia aste ≥ 2.
8. Anamneesissa laaja, disseminoitunut, molemminpuolinen tai NCI CTCAE asteen 3 tai 4 interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), mukaan lukien aiempi pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkotulehdus, interstitiaalinen keuhkokuume, ILD, obliteroiva bronkioliitti ja keuhkofibroosi. Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
9. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilaasta sopimattoman tutkimukseen osallistumista varten tai se voisi vaarantaa tutkimussuunnitelman tavoitteet tutkijan mielestä.

10. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten kuin NSCLC:n olemassaolo tai historia 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

    Huomautus: Potilaat, joilla on ollut riittävästi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai mikä tahansa riittävästi hoidettu in situ -syöpä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.

11. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjiä tai indusoijia.

    Huomautus: midatsolaami vaatii huolellista seurantaa tilanteissa, joissa yhteisannostelu on ennennäkemätön. Näistä tapauksista tulee keskustella tutkimuksen lääkärin kanssa.

12. Potilaat, jotka tarvitsevat kroonisten systeemisten (intravenoosisesti [IV] tai suun kautta otettavien) kortikosteroidien samanaikaista käyttöä yli 8 mg:n deksametasonia vuorokaudessa tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä paitsi haittatapahtumien hallintaan; (inhaloitavat steroidit tai nivelensisäiset steroidi-injektiot ovat sallittuja tässä tutkimuksessa).

Huomautus: Stabiilin kortikosteroidihoidon käytöstä potilailla, joilla on aivometastaaseja, tulee keskustella sponsorin Medical Monitorin kanssa.