REPotrectinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas positivos para ROS1 com metástase cerebral ativa (REPOSE)

Critério de inclusão:

Os pacientes serão incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. O paciente deve ser capaz de compreender o objetivo do estudo e ter assinado o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Pacientes do sexo feminino ou masculino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
3. Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas intactas (sem mastigar, esmagar ou abrir).
4. NSCLC documentado histologicamente.
5. Os pacientes podem apresentar sintomas atribuídos a metástases cerebrais.

6. Nenhuma indicação para terapia local imediata (neurocirurgia, radioterapia cerebral) de metástases cerebrais por investigador local.

   Observação: caso seja necessária terapia local imediata, o monitor médico do estudo deverá ser consultado.

7. Doença leptomeníngea tipo II de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica da Associação Europeia de Neuro-Oncologia (EANO) - Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) são permitidas.
8. Pacientes com rearranjo ROS1 confirmado. Antes da inscrição no estudo, os pacientes devem ter confirmação do rearranjo ROS1, que deve ter sido determinado localmente por um laboratório certificado usando métodos como hibridização fluorescente in situ (FISH), sequenciamento de próxima geração (NGS), PCR quantitativo (qPCR), ou imuno-histoquímica (IHQ).
9. Doença mensurável de acordo com os critérios RANO-BM, com pelo menos uma lesão cerebral mensurável ≥10 mm na ressonância magnética (MRI) ponderada em T1 e com contraste com gadolínio.
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Expectativa de vida mínima de ≥ 6 semanas na triagem.
12. Não há limite no número de quimioterapias, imunoterapia ou outros regimes TKI não ROS1 anteriores.
13. Os pacientes não devem ter recebido anteriormente nenhum tratamento baseado em ROS1 TKI.
14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA).
15. Se possível, uma amostra de biópsia tumoral de arquivo no início do estudo (de tecido primário ou qualquer local metastático) deve ser fornecida.

16. O paciente tem medula óssea, fígado e função renal adequadas:

    I. Hematológico (sem transfusão de plaquetas, glóbulos vermelhos e/ou suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos dentro de 7 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo): Contagem de glóbulos brancos (leucócitos) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC). ) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0 x109/L e hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (≤ 3 em pacientes com metástases hepáticas ou história conhecida de doença de Gilbert); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes o LSN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes o LSN (≤ 5 em pacientes com metástases hepáticas); razão normalizada internacional (INR) < 1,5.

    III. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2 com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

17. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior para grau ≤ 1, conforme determinado pelo US National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 (v.5.0) (exceto para alopecia ou outros toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador).

18. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Além disso, eles devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz desde o momento da triagem até 2 meses após a última dose dos tratamentos do estudo. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de doação de óvulos e amamentação durante o mesmo período.

    Nota: Devido a uma potencial perda de eficácia dos contraceptivos hormonais causada pela interação com a intervenção do estudo, se o WOCBP usar contraceptivos hormonais (incluindo contraceptivos hormonais orais), eles devem usar outra forma de contracepção não hormonal altamente eficaz ou um método de barreira confiável.

19. Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com um parceiro WOCBP devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável desde o momento da triagem até 4 meses após a última administração do medicamento do estudo. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período.
20. O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

Qualquer paciente que atenda a QUALQUER um dos seguintes critérios será excluído do estudo:

1. Cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas após o início do tratamento.
2. Doença leptomeníngea tipo I de acordo com as diretrizes ESMO-EANO.

3. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   I. Intervalo QT médio corrigido em repouso (intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) para frequência cardíaca (QTc) > 470 mseg obtido de 3 ECGs, usando o valor de QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem .

   II. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR> 250 mseg).

   III. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT.

4. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ativa ou nos 6 meses anteriores à inscrição): infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização miocárdica / periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe de classificação da New York Heart Association ≥ II), acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório , bradicardia sintomática, necessidade de medicação antiarrítmica. Arritmias cardíacas contínuas de grau NCI CTCAE ≥ 2.
5. Infecções ativas clinicamente significativas conhecidas não controladas com tratamento sistêmico (bacterianas, fúngicas, virais, incluindo positividade para HIV).
6. Doença gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que teriam impacto na absorção do medicamento.
7. Grau de neuropatia periférica ≥ 2.
8. História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de fibrose intersticial grau 3 ou 4 do NCI CTCAE ou doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, DPI, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar. Pacientes com histórico de pneumonite por radiação anterior não são excluídos.
9. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada neste estudo ou pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador.

10. Presença ou história de qualquer outra malignidade primária diferente de NSCLC nos 5 anos anteriores à inscrição no estudo.

    Nota: Pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente ou qualquer carcinoma in situ tratado adequadamente podem ser incluídos no estudo.

11. Uso atual ou necessidade prevista de medicamentos que são conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).

    Nota: o midazolam requer monitoramento diligente em situações onde há uma necessidade sem precedentes de coadministração. Esses casos devem ser discutidos com o monitor médico do estudo.

12. Pacientes que necessitam de uso concomitante de corticosteróides sistêmicos crônicos (intravenosos [IV] ou orais) em doses superiores a 8 mg de dexametasona por dia ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para o manejo de eventos adversos (EAs); (esteróides inalados ou injeções intra-articulares de esteróides são permitidas neste estudo).

Nota: O uso de corticoterapia estável em pacientes com metástases cerebrais deve ser discutido com o Monitor Médico do Patrocinador.