REPotrectinib у ROS1-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого с активным мэтастазом в головном мозге (REPOSE)

Критерии включения:

Пациенты будут включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Пациент должен быть способен понять цель исследования и подписать форму письменного информированного согласия (ICF) до начала определенных процедур протокола.
2. Пациенты женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы неповрежденными (не разжевывая, не измельчая и не открывая).
4. Гистологически подтвержденный НМРЛ.
5. У пациентов могут наблюдаться симптомы, связанные с метастазами в головной мозг.

6. Нет показаний к немедленной местной терапии (нейрохирургия, лучевая терапия головного мозга) метастазов в головной мозг у местного исследователя.

   Примечание: в случае необходимости немедленной местной терапии следует проконсультироваться с медицинским наблюдателем исследования.

7. Лептоменингеальное заболевание II типа в соответствии с рекомендациями по клинической практике Европейской ассоциации нейроонкологов (EANO) – Европейского общества медицинской онкологии (ESMO).
8. Пациенты с подтвержденной реаранжировкой ROS1. До включения в исследование пациенты должны были иметь подтверждение реаранжировки ROS1, которая должна была быть определена на месте сертифицированной лабораторией с использованием таких методов, как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), секвенирование следующего поколения (NGS), количественная ПЦР (кПЦР) или иммуногистохимия (ИГХ).
9. Измеримое заболевание в соответствии с критериями RANO-BM, с по крайней мере одним измеримым поражением головного мозга размером ≥10 мм на Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) с усилением гадолинием.
10. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
11. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 недель на момент скрининга.
12. Нет ограничений на количество предшествующих химиотерапии, иммунотерапии или других схем ИТК, не связанных с ROS1.
13. Пациенты не должны ранее получать лечение на основе ROS1 TKI.
14. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
15. Если это возможно, необходимо предоставить архивный образец биопсии опухоли на исходном уровне (из первичной ткани или любого метастатического участка).

16. У пациента адекватная функция костного мозга, печени и почек:

    I. Гематологические (без переливания тромбоцитов, эритроцитов и/или поддержки колониестимулирующего фактора гранулоцитов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата): количество лейкоцитов (лейкоцитов) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНК). ) ≥ 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100,0 x 109/л и гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л).

    II. Печень: общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) (в 3 раза у пациентов с метастазами в печени или у пациентов с болезнью Жильбера в анамнезе); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 раза выше ВГН; аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в 3 раза выше верхней границы нормы (в 5 раз у пациентов с метастазами в печени); международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5.

    III. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73. м2 на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.

17. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака США (NCI) версии 5.0 (v.5.0) (за исключением алопеции или других токсичность, не рассматриваемая как риск для безопасности пациента по усмотрению исследователя).

18. Женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Кроме того, они должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью с момента скрининга и до истечения 2 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентки женского пола в этот же период должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания.

    Примечание. Из-за потенциальной потери эффективности гормональных контрацептивов, вызванной взаимодействием с исследуемым вмешательством, если WOCBP использует гормональные контрацептивы (включая пероральные гормональные контрацептивы), они должны использовать либо другую форму негормональной высокоэффективной контрацепции, либо надежный барьерный метод.

19. Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с партнером WOCBP, должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции с момента скрининга и до истечения 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Участники-мужчины не должны быть донорами или хранить сперму в течение этого же периода.
20. Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

Любой пациент, отвечающий ЛЮБОМУ из следующих критериев, будет исключен из исследования:

1. Крупное хирургическое вмешательство в течение четырех недель после начала лечения.
2. Лептоменингеальное заболевание I типа согласно рекомендациям ЭСМО-ЕАНО.

3. Любой из следующих сердечных критериев:

   I. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (интервал ЭКГ, измеренный от начала комплекса QRS до конца зубца Т) для частоты сердечных сокращений (QTc) > 470 мс, полученный на основе 3 ЭКГ, с использованием машинного значения QTc ЭКГ, полученного в скрининговой клинике. .

   II. Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс).

   III. Любые факторы, которые увеличивают риск удлинения интервала QT или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.

4. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (активное или в течение 6 месяцев до включения): инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака. , симптоматическая брадикардия, потребность в антиаритмических препаратах. Продолжающиеся сердечные аритмии степени ≥ 2 по NCI CTCAE.
5. Известные клинически значимые активные инфекции, не контролируемые системным лечением (бактериальные, грибковые, вирусные, включая ВИЧ-положительный результат).
6. Желудочно-кишечные заболевания (например, болезнь Крона, язвенный колит или синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые могут повлиять на всасывание препарата.
7. Периферическая нейропатия степени ≥ 2.
8. В анамнезе обширный, диссеминированный, двусторонний или наличие интерстициального фиброза 3 или 4 степени по NCI CTCAE или интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит и легочный фиброз. Не исключаются пациенты, перенесшие ранее лучевой пневмонит.
9. Другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неподходящим для участия в этом исследовании или может поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя.

10. Наличие или история любого другого первичного злокачественного новообразования, кроме НМРЛ, в течение 5 лет до включения в исследование.

    Примечание. В исследование могут быть включены пациенты с в анамнезе адекватно леченным базальным или плоскоклеточным раком кожи или любым адекватно леченным раком in situ.

11. Текущее использование или ожидаемая потребность в препаратах, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A).

    Примечание: мидазолам требует тщательного наблюдения в ситуациях, когда существует беспрецедентная необходимость совместного применения. Эти случаи следует обсудить с медицинским наблюдателем исследования.

12. Пациенты, которым требуется одновременное применение хронических системных (внутривенно [в/в] или перорально) кортикостероидов в дозах выше 8 мг дексаметазона в день или других иммунодепрессантов, за исключением лечения нежелательных явлений (НЯ); (в этом исследовании разрешены ингаляционные стероиды или внутрисуставные инъекции стероидов).

Примечание. Использование стабильной кортикостероидной терапии у пациентов с метастазами в головной мозг должно быть обсуждено с медицинским наблюдателем спонсора.