REPotrectinib bij ROS1-positieve niet-kleincellige longkankerpatiënten met actieve hersenmetastase (REPOSE)

Inclusiecriteria:

Patiënten worden alleen in het onderzoek opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. De patiënt moet in staat zijn het doel van het onderzoek te begrijpen en een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend voordat met specifieke protocolprocedures wordt begonnen.
2. Vrouwelijke of mannelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Patiënten moeten in staat zijn de capsules intact door te slikken (zonder te kauwen, te pletten of te openen).
4. Histologisch gedocumenteerd NSCLC.
5. Patiënten kunnen symptomen hebben die worden toegeschreven aan hersenmetastasen.

6. Geen indicatie voor directe lokale therapie (neurochirurgie, hersenradiotherapie) van hersenmetastasen per lokale onderzoeker.

   Let op: als onmiddellijke lokale therapie nodig is, moet de medische monitor van het onderzoek worden geraadpleegd.

7. Type II leptomeningeale ziekte volgens de klinische praktijkrichtlijnen van de European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical Oncology (ESMO) zijn toegestaan.
8. Patiënten met bevestigde ROS1-herschikking. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moeten patiënten bevestiging hebben gekregen van de ROS1-herschikking, die lokaal had moeten worden bepaald door een gecertificeerd laboratorium met behulp van methoden zoals fluorescente in situ hybridisatie (FISH), next-generation sequencing (NGS), kwantitatieve PCR (qPCR), of immunohistochemie (IHC).
9. Meetbare ziekte volgens RANO-BM-criteria, met ten minste één meetbare hersenlaesie van ≥10 mm op T1-gewogen, met gadolinium versterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
10. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 2.
11. Minimale levensverwachting van ≥ 6 weken bij screening.
12. Geen limiet in het aantal eerdere chemotherapieën, immunotherapie of andere niet-ROS1 TKI-regimes.
13. Patiënten mogen niet eerder een op ROS1 TKI gebaseerde behandeling hebben gekregen.
14. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% volgens echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA)-scan.
15. Indien mogelijk moet een archieftumorbiopsiemonster bij aanvang (uit primair weefsel of uit een metastatische locatie) worden verstrekt.

16. De patiënt heeft een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie:

    I. Hematologisch (zonder transfusie van bloedplaatjes, rode bloedcellen en/of ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren binnen 7 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandelingsdosis): Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC). ) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x 109/l en hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (≥ 4,96 mmol/l).

    II. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 bij patiënten met levermetastasen of een voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer ULN; aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 maal ULN (≤ 5 bij patiënten met levermetastasen); internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5.

    III. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op een Cockcroft-Gault-schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid voor patiënten met creatinineniveaus boven het institutionele normaal.

17. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (v.5.0) (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten die naar goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).

18. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Bovendien moeten ze ermee instemmen één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening tot twee maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandelingen. Vrouwelijke patiënten moeten in dezelfde periode afzien van eiceldonatie en borstvoeding.

    Opmerking: vanwege een mogelijk verlies aan werkzaamheid van hormonale anticonceptiva veroorzaakt door interactie met onderzoeksinterventie, moeten WOCBP's die hormonale anticonceptiva gebruiken (waaronder orale hormonale anticonceptiva) ofwel een andere vorm van niet-hormonale, zeer effectieve anticonceptie gebruiken, ofwel een betrouwbare barrièremethode.

19. Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een WOCBP-partner moeten chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening tot 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke deelnemers mogen tijdens deze periode geen sperma doneren of opslaan.
20. De patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

Elke patiënt die aan EEN van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van het onderzoek:

1. Grote operatie binnen vier weken na aanvang van de behandeling.
2. Type I leptomeningeale ziekte volgens ESMO-EANO-richtlijnen.

3. Een van de volgende cardiale criteria:

   I. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) voor hartslag (QTc) > 470 msec verkregen uit 3 ECG's, met behulp van de ECG-machine-afgeleide QTc-waarde van de screeningkliniek .

   II. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van een ECG in rust (bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec).

   III. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.

4. Klinisch significante hart- en vaatziekten (actief of binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving): myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovasculair accident of TIA , symptomatische bradycardie, noodzaak van anti-aritmische medicatie. Aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad ≥ 2.
5. Bekende klinisch significante actieve infecties die niet onder controle zijn met systemische behandeling (bacterieel, schimmel-, viraal inclusief HIV-positiviteit).
6. Gastro-intestinale aandoeningen (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of het kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van het geneesmiddel.
7. Perifere neuropathie graad ≥ 2.
8. Voorgeschiedenis van uitgebreide, gedissemineerde, bilaterale of aanwezigheid van NCI CTCAE graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte (ILD), waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, ILD, obliteratieve bronchiolitis en longfibrose. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis zijn niet uitgesloten.
9. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek of zou naar de mening van de onderzoeker de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen.

10. Aanwezigheid of geschiedenis van een andere primaire maligniteit anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

    Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of een adequaat behandeld in situ carcinoom kunnen in het onderzoek worden opgenomen.

11. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke Cytochroom P450-, familie 3-, subfamilie A- (CYP3A)-remmers of -inductoren zijn.

    Let op: midazolam vereist zorgvuldige monitoring in situaties waarin er een ongekende noodzaak bestaat voor gelijktijdige toediening. Deze gevallen moeten worden besproken met de medische monitor van het onderzoek.

12. Patiënten die gelijktijdig gebruik nodig hebben van chronische systemische (intraveneuze [IV] of orale) corticosteroïden in doses hoger dan 8 mg dexamethason per dag of andere immunosuppressieve medicatie, behalve voor het beheersen van bijwerkingen; (inhalatiesteroïden of intra-articulaire steroïde-injecties zijn toegestaan ​​in dit onderzoek).

Let op: Het gebruik van stabiele corticosteroïdentherapie bij patiënten met hersenmetastasen moet worden besproken met de Medische Monitor van de Sponsor.