REpotrektynib u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ROS1-dodatnim z aktywnym przerzutem do mózgu (REPOSE)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjent musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania ICF.
3. Pacjenci muszą być w stanie połknąć kapsułki w stanie nienaruszonym (bez żucia, kruszenia lub otwierania).
4. Histologicznie udokumentowany NSCLC.
5. U pacjentów mogą występować objawy przypisywane przerzutom do mózgu.

6. Brak wskazań do natychmiastowego leczenia miejscowego (neurochirurgia, radioterapia mózgu) przerzutów do mózgu według lokalnego badacza.

   Uwaga: w przypadku konieczności natychmiastowego leczenia miejscowego należy skonsultować się z monitorem medycznym badania.

7. Dopuszczalna jest choroba opon mózgowo-rdzeniowych typu II zgodnie z wytycznymi Europejskiego Stowarzyszenia Neuroonkologii (EANO) i Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO).
8. Pacjenci z potwierdzoną rearanżacją ROS1. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli uzyskać potwierdzenie rearanżacji ROS1, które powinno zostać określone lokalnie przez certyfikowane laboratorium przy użyciu takich metod, jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), ilościowa PCR (qPCR) lub immunohistochemia (IHC).
9. Choroba mierzalna według kryteriów RANO-BM, z co najmniej jedną mierzalną zmianą w mózgu o wielkości ≥10 mm w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wzmocnionego gadolinem T1-zależnego.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Minimalna oczekiwana długość życia w momencie badania przesiewowego wynosi ≥ 6 tygodni.
12. Brak ograniczeń w liczbie wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub innych schematów leczenia TKI innych niż ROS1.
13. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać żadnego leczenia opartego na ROS1 TKI.
14. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub badaniu wielobramkowym (MUGA).
15. Jeśli to możliwe, należy dostarczyć archiwalną wyjściową próbkę biopsji guza (z tkanki pierwotnej lub dowolnego miejsca przerzutów).

16. Pacjent ma prawidłową czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek:

    I. Hematologiczne (bez transfuzji płytek krwi, czerwonych krwinek i/lub wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku): Liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100,0 x 109/l i hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (≥ 4,96 mmol/l).

    II. Wątrobowe: bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤ 3 u pacjentów z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta w wywiadzie); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5-krotność GGN; transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 razy GGN (≤ 5 u pacjentów z przerzutami do wątroby); międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5.

    III. Nerki: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min/1,73 m2 na podstawie oszacowania współczynnika filtracji kłębuszkowej metodą Cockcrofta-Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce.

17. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono w amerykańskim National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 (v.5.0) (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).

18. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które utrzymują stosunki seksualne z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Ponadto muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń od momentu badania przesiewowego do 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. W tym samym okresie pacjentki muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią.

    Uwaga: Ze względu na potencjalną utratę skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych spowodowaną interakcją z badaną interwencją, jeśli WOCBP stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne), musi stosować inną formę niehormonalnej wysoce skutecznej antykoncepcji lub niezawodną metodę barierową.

19. Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerem WOCBP, muszą zachować sterylność chirurgiczną lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Uczestnikom płci męskiej nie wolno w tym samym okresie oddawać ani przechowywać nasienia w banku.
20. Pacjent musi być dostępny w celu leczenia i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Każdy pacjent spełniający DOWOLNE z poniższych kryteriów zostanie wykluczony z badania:

1. Poważna operacja w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia.
2. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych typu I zgodnie z wytycznymi ESMO-EANO.

3. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

   I. Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (odstęp EKG mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T) dla częstości akcji serca (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 zapisów EKG, przy użyciu wartości QTc uzyskanej maszynowo w klinice przesiewowej EKG .

   II. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR > 250 ms).

   III. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub inne stosowane jednocześnie leki wydłużające odstęp QT.

4. Klinicznie istotna choroba układu krążenia (aktywna lub w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem): zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/tętnic obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association ≥ II), udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny , objawowa bradykardia, konieczność stosowania leków antyarytmicznych. Utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia NCI CTCAE ≥ 2.
5. Znane, istotne klinicznie, aktywne zakażenia, których nie można kontrolować leczeniem ogólnoustrojowym (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, w tym zakażenie wirusem HIV).
6. Choroba żołądkowo-jelitowa (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku.
7. Stopień neuropatii obwodowej ≥ 2.
8. Rozległe, rozsiane, obustronne lub obecność śródmiąższowego zwłóknienia lub śródmiąższowej choroby płuc (ILD) w wywiadzie lub obecność 3 lub 4 stopnia NCI CTCAE, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z powodu nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, ILD, zarostowe zapalenie oskrzelików i zwłóknienie płuc w wywiadzie. Nie wyklucza się pacjentów, u których w przeszłości występowało popromienne zapalenie płuc.
9. Inny poważny, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie Badacza, sprawiłyby, że pacjent byłby nieodpowiedni do włączenia do tego badania lub, w opinii Badacza, mogłoby to zagrozić celom protokołu.

10. Obecność lub historia jakiegokolwiek innego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż NSCLC w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania.

    Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w wywiadzie lub jakimkolwiek odpowiednio leczonym rakiem in situ.

11. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A).

    Uwaga: midazolam wymaga ścisłego monitorowania w sytuacjach, w których istnieje bezprecedensowa konieczność jednoczesnego podawania. Przypadki te należy omówić z monitorem medycznym badania.

12. Pacjenci wymagający jednoczesnego stosowania przewlekłych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (dożylnym [IV] lub doustnym) w dawkach większych niż 8 mg deksametazonu na dobę lub innych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem leczenia zdarzeń niepożądanych (AE); (w tym badaniu dozwolone są wziewne steroidy lub dostawowe zastrzyki steroidowe).

Uwaga: Stosowanie stabilnej terapii kortykosteroidami u pacjentów z przerzutami do mózgu należy omówić z Monitorem Medycznym Sponsora.