REPotrectinib hos ROS1-positive ikke-småcellet lungekræftpatienter med aktiv hjernemetastase (REPOSE)

Inklusionskriterier:

Patienter vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Patienten skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige eller mandlige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Patienter skal være i stand til at sluge kapsler intakte (uden at tygge, knuse eller åbne).
4. Histologisk dokumenteret NSCLC.
5. Patienter kan have symptomer, der tilskrives hjernemetastaser.

6. Ingen indikation for øjeblikkelig lokal terapi (neurokirurgi, hjernestrålebehandling) af hjernemetastaser pr. lokal investigator.

   Bemærk: i tilfælde af øjeblikkelig lokal terapi er nødvendig, bør undersøgelsens medicinske monitor konsulteres.

7. Type II leptomeningeal sygdom ifølge European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical Oncology (ESMO) kliniske retningslinjer er tilladt.
8. Patienter med bekræftet ROS1-omlejring. Inden studieindskrivning skal patienterne have fået bekræftet ROS1-omlejring, som skulle være blevet bestemt lokalt af et certificeret laboratorium ved hjælp af metoder såsom fluorescerende in situ hybridisering (FISH), næste generations sekventering (NGS), kvantitativ PCR (qPCR) eller immunhistokemi (IHC).
9. Målbar sygdom i henhold til RANO-BM kriterier, med mindst én målbar hjernelæsion på ≥10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.
11. Minimum forventet levetid på ≥ 6 uger ved screening.
12. Ingen begrænsning i antallet af tidligere kemoterapier, immunterapi eller andre ikke-ROS1 TKI-kure.
13. Patienter må ikke tidligere have modtaget nogen ROS1 TKI-baseret behandling.
14. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
15. Hvis det er muligt, skal der leveres en arkiv tumorbiopsiprøve ved baseline (fra primært væv eller ethvert metastatisk sted).

16. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion:

    I. Hæmatologisk (uden blodplade-, røde blodlegemetransfusion og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 7 dage før første undersøgelsesbehandlingsdosis): Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ) ≥ 1,5 x 109/L, blodpladetal ≥ 100,0 x 109/L og hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 hos patienter med levermetastaser eller kendskab til Gilberts sygdom); alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 gange ULN; aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 gange ULN (≤ 5 hos patienter med levermetastaser); international normaliseret ratio (INR) < 1,5.

    III. Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighedestimering for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale.

17. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn).

18. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiebehandlingsstart. Derudover skal de acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet til 2 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger. Kvindelige patienter skal afstå fra ægcelledonation og amning i samme periode.

    Bemærk: På grund af et potentielt tab af effektivitet af hormonelle præventionsmidler forårsaget af interaktion med undersøgelsesintervention, skal WOCBP bruge hormonelle præventionsmidler (inklusive orale hormonelle præventionsmidler), enten bruge en anden form for ikke-hormonel højeffektiv prævention eller en pålidelig barrieremetode.

19. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en WOCBP-partner, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode fra screeningstidspunktet og indtil 4 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme periode.
20. Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

Enhver patient, der opfylder ENHVER af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Større operation inden for fire uger efter behandlingsstart.
2. Type I leptomeningeal sygdom i henhold til ESMO-EANO retningslinjer.

3. Et af følgende hjertekriterier:

   I. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) for hjertefrekvens (QTc) > 470 msek opnået fra 3 EKG'er ved hjælp af screeningsklinikkens EKG-maskine-afledte QTc-værdi .

   II. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek).

   III. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (enten aktiv eller inden for 6 måneder før optagelse): myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald , symptomatisk bradykardi, krav om antiarytmisk medicin. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE grad ≥ 2.
5. Kendte klinisk signifikante aktive infektioner, der ikke kontrolleres med systemisk behandling (bakteriel, svampe, viral inklusive HIV-positivitet).
6. Gastrointestinal sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen.
7. Perifer neuropati grad ≥ 2.
8. Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse af NCI CTCAE grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom (ILD), inklusive en historie med pneumonitis, overfølsomhedspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, ILD, obliterativ bronchiolitis og lungefibrose. Patienter med tidligere strålingspneumonitis er ikke udelukket.
9. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten upassende for at indgå i denne undersøgelse eller kunne kompromittere protokolmålene efter efterforskerens mening.

10. Tilstedeværelse eller historie af enhver anden primær malignitet end NSCLC inden for 5 år før tilmelding til undersøgelsen.

    Bemærk: Patienter med en anamnese med tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller ethvert tilstrækkeligt behandlet in situ-karcinom kan inkluderes i undersøgelsen.

11. Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der vides at være stærke Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere eller inducere.

    Bemærk: midazolam kræver omhyggelig overvågning i situationer, hvor der er en hidtil uset nødvendighed for samtidig administration. Disse tilfælde bør diskuteres med undersøgelsens medicinske monitor.

12. Patienter, der har behov for samtidig brug af kroniske systemiske (intravenøst ​​[IV] eller orale) kortikosteroider i doser højere end 8 mg dexamethason dagligt eller anden immunsuppressiv medicin undtagen til håndtering af uønskede hændelser (AE'er); (inhalerede steroider eller intraartikulære steroidinjektioner er tilladt i denne undersøgelse).

Bemærk: Brugen af ​​stabil kortikosteroidbehandling til patienter med hjernemetastaser bør diskuteres med sponsorens medicinske monitor.