REPotrectinib hos ROS1-positive ikke-småcellet lungekreftpasienter med aktiv hjernemetastase (REPOSE)

Inklusjonskriterier:

Pasienter vil bli inkludert i studien bare hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Pasienten må være i stand til å forstå formålet med studien og ha signert skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før spesifikke protokollprosedyrer starter.
2. Kvinnelige eller mannlige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. Pasienter må være i stand til å svelge kapsler intakte (uten å tygge, knuse eller åpne).
4. Histologisk dokumentert NSCLC.
5. Pasienter kan ha symptomer som skyldes hjernemetastaser.

6. Ingen indikasjon for umiddelbar lokal terapi (nevrokirurgi, hjernestrålebehandling) av hjernemetastaser per lokal etterforsker.

   Merk: i tilfelle umiddelbar lokal terapi er nødvendig, bør studiens medisinske monitor konsulteres.

7. Type II leptomeningeal sykdom i henhold til European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical Oncology (ESMO) kliniske retningslinjer er tillatt.
8. Pasienter med bekreftet ROS1-omorganisering. Før studieregistrering må pasienter ha fått bekreftet ROS1-omorganisering, som burde vært bestemt lokalt av et sertifisert laboratorium ved bruk av metoder som fluorescerende in situ hybridisering (FISH), neste generasjons sekvensering (NGS), kvantitativ PCR (qPCR), eller immunhistokjemi (IHC).
9. Målbar sykdom i henhold til RANO-BM-kriterier, med minst én målbar hjernelesjon på ≥10 mm på T1-vektet, gadoliniumforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI).
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.
11. Minimum forventet levealder på ≥ 6 uker ved screening.
12. Ingen begrensning i antall tidligere kjemoterapier, immunterapi eller andre ikke-ROS1 TKI-regimer.
13. Pasienter skal ikke tidligere ha mottatt noen ROS1 TKI-basert behandling.
14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
15. Hvis det er mulig, bør arkivert tumorbiopsiprøve ved baseline (fra primærvev eller et hvilket som helst metastatisk sted) leveres.

16. Pasienten har tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon:

    I. Hematologisk (uten blodplater, røde blodlegemer og/eller støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 7 dager før første studiebehandlingsdose): Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolutt antall nøytrofiler (ANC) ) ≥ 1,5 x 109/L, antall blodplater ≥ 100,0 x 109/L, og hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 hos pasienter med levermetastaser eller som kjenner til Gilberts sykdom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ganger ULN; aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 ganger ULN (≤ 5 hos pasienter med levermetastaser); internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5.

    III. Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet estimering for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal.

17. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (v.5.0) (unntatt alopecia eller andre toksisitet som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).

18. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiebehandlingen starter. I tillegg må de godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening til 2 måneder etter siste dose studiebehandlinger. Kvinnelige pasienter må avstå fra eggcelledonasjon og amming i samme periode.

    Merk: På grunn av potensielt tap av effektivitet av hormonelle prevensjonsmidler forårsaket av interaksjon med studieintervensjon, hvis WOCBP bruker hormonelle prevensjonsmidler (inkludert orale hormonelle prevensjonsmidler), må de bruke enten en annen form for ikke-hormonell svært effektiv prevensjon eller en pålitelig barrieremetode.

19. Mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en WOCBP-partner må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening til 4 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må ikke donere eller banke sæd i samme periode.
20. Pasienten skal være tilgjengelig for behandling og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

Enhver pasient som oppfyller ENHVER av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. Større operasjon innen fire uker etter behandlingsstart.
2. Type I leptomeningeal sykdom i henhold til ESMO-EANO retningslinjer.

3. Noen av følgende hjertekriterier:

   I. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (EKG-intervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen) for hjertefrekvens (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 EKG, ved bruk av EKG-maskinavledet QTc-verdi fra screeningklinikken. .

   II. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek).

   III. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet.

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (enten aktiv eller innen 6 måneder før innmelding): hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep , symptomatisk bradykardi, krav om antiarytmisk medisin. Pågående hjertedysrytmier av NCI CTCAE grad ≥ 2.
5. Kjente klinisk signifikante aktive infeksjoner som ikke kontrolleres med systemisk behandling (bakteriell, sopp, viral inkludert HIV-positivitet).
6. Gastrointestinal sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke absorpsjon av medikamenter.
7. Perifer nevropati grad ≥ 2.
8. Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse av NCI CTCAE grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom (ILD), inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, ILD, obliterativ bronkiolitt og lungefibrose. Pasienter med tidligere strålingspneumonitt i anamnesen er ikke ekskludert.
9. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å gå inn i denne studien eller kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens mening.

10. Tilstedeværelse eller historie med annen primær malignitet enn NSCLC innen 5 år før innmelding til studien.

    Merk: Pasienter med anamnese med tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller ethvert adekvat behandlet in situ karsinom kan inkluderes i studien.

11. Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjent for å være sterke Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere eller induktorer.

    Merk: midazolam krever grundig overvåking i situasjoner der det er en enestående nødvendighet for samtidig administrering. Disse tilfellene bør diskuteres med studiens medisinske monitor.

12. Pasienter som trenger samtidig bruk av kroniske systemiske (intravenøst ​​[IV] eller orale) kortikosteroider i doser høyere enn 8 mg deksametason per dag eller andre immunsuppressive medisiner unntatt for å håndtere bivirkninger (AE); (inhalerte steroider eller intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt i denne studien).

Merk: Bruk av stabil kortikosteroidbehandling hos pasienter med hjernemetastaser bør diskuteres med sponsorens medisinske monitor.