REPotrectinib u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s pozitivním ROS1 s aktivní metastázou mozku (REPOSE)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti budou zařazeni do studie pouze v případě, že splňují všechna následující kritéria:

1. Pacient musí být schopen porozumět účelu studie a mít podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF) před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let v době podepsání ICF.
3. Pacienti musí být schopni polykat tobolky neporušené (bez žvýkání, drcení nebo otevírání).
4. Histologicky dokumentovaný NSCLC.
5. Pacienti mohou mít příznaky přisuzované mozkovým metastázám.

6. Žádná indikace pro okamžitou lokální terapii (neurochirurgie, mozková radioterapie) mozkových metastáz podle místního vyšetřovatele.

   Poznámka: v případě, že je nutná okamžitá lokální terapie, je třeba konzultovat lékařský monitor studie.

7. Leptomeningeální onemocnění typu II podle pokynů pro klinickou praxi Evropské asociace neuro-onkologie (EANO) – Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO) jsou povoleny.
8. Pacienti s potvrzeným přeskupením ROS1. Před zařazením do studie musí mít pacienti potvrzení o přeuspořádání ROS1, které by mělo být stanoveno lokálně certifikovanou laboratoří pomocí metod, jako je fluorescenční in situ hybridizace (FISH), sekvenování nové generace (NGS), kvantitativní PCR (qPCR), popř. imunohistochemie (IHC).
9. Měřitelné onemocnění podle kritérií RANO-BM s alespoň jednou měřitelnou mozkovou lézí ≥10 mm na T1 váženém zobrazení magnetickou rezonancí zesílenou gadoliniem (MRI).
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Minimální délka života ≥ 6 týdnů při screeningu.
12. Bez omezení počtu předchozích chemoterapií, imunoterapie nebo jiných režimů TKI bez ROS1.
13. Pacienti nesmí dříve dostávat žádnou léčbu založenou na ROS1 TKI.
14. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
15. Je-li to možné, měl by být poskytnut archivní vzorek biopsie nádoru na počátku (z primární tkáně nebo jakéhokoli metastatického místa).

16. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin:

    I. Hematologické (bez transfuze krevních destiček, červených krvinek a/nebo podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 7 dnů před první dávkou studijní léčby): Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC ) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (≥ 4,96 mmol/l).

    II. Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (≤ 3 u pacientů s jaterními metastázami nebo u pacientů s Gilbertovou chorobou v anamnéze); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3krát ULN (≤ 5 u pacientů s jaterními metastázami); mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.

    III. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m2 na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

17. Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno Národním institutem pro rakovinu (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 (v.5.0) (kromě alopecie nebo jiných toxicity nepovažované za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).

18. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Kromě toho musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu až do 2 měsíců po poslední dávce studované léčby. Pacientky se musí během stejného období zdržet dárcovství vajíček a kojení.

    Poznámka: Vzhledem k potenciální ztrátě účinnosti hormonální antikoncepce způsobené interakcí se studijní intervencí, pokud WOCBP používá hormonální antikoncepci (včetně perorální hormonální antikoncepce), musí používat buď jinou formu nehormonální vysoce účinné antikoncepce, nebo spolehlivou bariérovou metodu.

19. Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerem WOCBP, musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce od doby screeningu do 4 měsíců po posledním podání studovaného léku. Mužští účastníci nesmějí během stejného období darovat sperma ani je ukládat do banky.
20. Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.

Kritéria vyloučení:

Každý pacient splňující JAKÉKOLI z následujících kritérií bude ze studie vyloučen:

1. Velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů od zahájení léčby.
2. Leptomeningeální onemocnění typu I podle pokynů ESMO-EANO.

3. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   I. Střední klidový korigovaný QT interval (EKG interval měřený od začátku QRS komplexu do konce T vlny) pro srdeční frekvenci (QTc) > 470 msec získaný ze 3 EKG, pomocí screeningové kliniky EKG strojově odvozená hodnota QTc .

   II. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, PR interval > 250 msec).

   III. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval.

4. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (buď aktivní nebo do 6 měsíců před zařazením): infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association ≥ II), cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka , symptomatická bradykardie, nutnost antiarytmické medikace. Pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥ 2.
5. Známé klinicky významné aktivní infekce nekontrolované systémovou léčbou (bakteriální, mykotické, virové včetně HIV pozitivity).
6. Gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by mohly mít vliv na absorpci léčiva.
7. Stupeň periferní neuropatie ≥ 2.
8. Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti NCI CTCAE stupně 3 nebo 4 intersticiální fibrózy nebo intersticiální plicní choroby (ILD), včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, ILD, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni.
9. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by pacienta učinily nevhodným pro vstup do této studie nebo by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit cíle protokolu.

10. Přítomnost nebo historie jakékoli jiné primární malignity jiné než NSCLC během 5 let před zařazením do studie.

    Poznámka: Do studie mohou být zařazeni pacienti s anamnézou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo jakéhokoli adekvátně léčeného in situ karcinomu.

11. Současné použití nebo předpokládaná potřeba léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podskupina A (CYP3A).

    Poznámka: midazolam vyžaduje pečlivé sledování v situacích, kdy je bezprecedentní nutnost současného podávání. Tyto případy by měly být projednány s lékařským monitorem studie.

12. Pacienti vyžadující současné užívání chronických systémových (intravenózně [IV] nebo perorálně) kortikosteroidů v dávkách vyšších než 8 mg dexametazonu denně nebo jiných imunosupresivních léků s výjimkou zvládání nežádoucích účinků (AE); (v této studii jsou povoleny inhalační steroidy nebo intraartikulární injekce steroidů).

Poznámka: Použití stabilní kortikosteroidní terapie u pacientů s mozkovými metastázami by mělo být projednáno s lékařským monitorem sponzora.