REPotrectinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para ROS1 con metástasis cerebral activa (REPOSE)

Criterios de inclusión:

Los pacientes serán incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los criterios siguientes:

1. El paciente debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de comenzar procedimientos de protocolo específicos.
2. Pacientes femeninos o masculinos ≥ 18 años de edad al momento de firmar el ICF.
3. Los pacientes deben poder tragar las cápsulas intactas (sin masticarlas, triturarlas ni abrirlas).
4. NSCLC histológicamente documentado.
5. Los pacientes pueden tener síntomas atribuidos a metástasis cerebrales.

6. No hay indicación de terapia local inmediata (neurocirugía, radioterapia cerebral) de metástasis cerebrales según el investigador local.

   Nota: en caso de necesitar terapia local inmediata se debe consultar al monitor médico del estudio.

7. Se permite la enfermedad leptomeníngea tipo II según las pautas de práctica clínica de la Asociación Europea de Neurooncología (EANO) - Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).
8. Pacientes con reordenamiento de ROS1 confirmado. Antes de la inscripción en el estudio, los pacientes deben haber tenido confirmación del reordenamiento de ROS1, que debería haber sido determinado localmente por un laboratorio certificado utilizando métodos como hibridación fluorescente in situ (FISH), secuenciación de próxima generación (NGS), PCR cuantitativa (qPCR) o inmunohistoquímica (IHC).
9. Enfermedad medible según los criterios RANO-BM, con al menos una lesión cerebral medible de ≥10 mm en imágenes por resonancia magnética (MRI) potenciadas con gadolinio potenciadas en T1.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
11. Esperanza de vida mínima de ≥ 6 semanas en el momento de la selección.
12. No hay límite en la cantidad de quimioterapias, inmunoterapia u otros regímenes de TKI sin ROS1 previos.
13. Los pacientes no deben haber recibido previamente ningún tratamiento basado en ROS1 TKI.
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multiactiva (MUGA).
15. Si es posible, se debe proporcionar una muestra de archivo de biopsia del tumor al inicio del estudio (de tejido primario o de cualquier sitio metastásico).

16. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones:

    I. Hematológico (sin transfusión de plaquetas, glóbulos rojos y/o factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio): recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ) ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x 109/L y hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (≤ 3 en pacientes con metástasis hepáticas o antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el LSN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN (≤ 5 en pacientes con metástasis hepáticas); ratio normalizado internacional (INR) < 1,5.

    III. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m2 basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

17. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de una terapia anticancerígena previa a grado ≤ 1 según lo determinado por los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI) versión 5.0 (v.5.0) (excepto alopecia u otros toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).

18. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Además, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección hasta 2 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio. Las pacientes femeninas deberán abstenerse de donar óvulos y amamantar durante este mismo período.

    Nota: Debido a una posible pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales causada por la interacción con la intervención del estudio, si WOCBP usa anticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos hormonales orales), debe usar otra forma de anticoncepción no hormonal altamente efectiva o un método de barrera confiable.

19. Los participantes masculinos que sean sexualmente activos con una pareja de WOCBP deben ser quirúrgicamente esterilizados o utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período.
20. El paciente debe ser accesible para tratamiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

Cualquier paciente que cumpla CUALQUIERA de los siguientes criterios será excluido del estudio:

1. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del tratamiento.
2. Enfermedad leptomeníngea tipo I según directrices ESMO-EANO.

3. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   I. Intervalo QT medio corregido en reposo (intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para frecuencia cardíaca (QTc) > 470 ms obtenido de 3 ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección .

   II. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms).

   III. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT.

4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ya sea activa o dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción): infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la New York Heart Association Clase ≥ II), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio , bradicardia sintomática, necesidad de medicación antiarrítmica. Disritmias cardíacas en curso de grado NCI CTCAE ≥ 2.
5. Infecciones activas clínicamente significativas conocidas no controladas con tratamiento sistémico (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad al VIH).
6. Enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían la absorción del fármaco.
7. Grado de neuropatía periférica ≥ 2.
8. Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de fibrosis intersticial de grado 3 o 4 del NCI CTCAE o enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, EPI, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar. No se excluyen los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
9. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente fuera inadecuado. para ingresar a este estudio o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador.

10. Presencia o antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna primaria distinta del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio.

    Nota: Se pueden incluir en el estudio pacientes con antecedentes de carcinoma de piel de células escamosas o basales tratado adecuadamente o cualquier carcinoma in situ tratado adecuadamente.

11. Uso actual o necesidad prevista de medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A).

    Nota: midazolam requiere un seguimiento diligente en situaciones en las que existe una necesidad sin precedentes de coadministración. Estos casos deberán ser comentados con el médico monitor del estudio.

12. Pacientes que requieran el uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (por vía intravenosa [IV] u oral) en dosis superiores a 8 mg de dexametasona por día u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para el manejo de eventos adversos (EA); (En este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones de esteroides intraarticulares).

Nota: El uso de terapia con corticosteroides estables en pacientes con metástasis cerebrales debe discutirse con el monitor médico del patrocinador.