REPotrectinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo con mEtastasi cerebrale attiva (REPOSE)

Criterio di inclusione:

I pazienti saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere (senza masticarle, schiacciarle o aprirle).
4. NSCLC documentato istologicamente.
5. I pazienti possono presentare sintomi attribuiti a metastasi cerebrali.

6. Nessuna indicazione per la terapia locale immediata (neurochirurgia, radioterapia cerebrale) delle metastasi cerebrali per lo sperimentatore locale.

   Nota: nel caso sia necessaria una terapia locale immediata, è necessario consultare il monitor medico dello studio.

7. Sono consentite la malattia leptomeningea di tipo II secondo le linee guida di pratica clinica dell'Associazione Europea di Neuro-Oncologia (EANO) - Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).
8. Pazienti con riarrangiamento confermato di ROS1. Prima dell'arruolamento nello studio, i pazienti dovevano aver avuto la conferma del riarrangiamento di ROS1, che avrebbe dovuto essere determinato localmente da un laboratorio certificato utilizzando metodi quali l'ibridazione fluorescente in situ (FISH), il sequenziamento di nuova generazione (NGS), la PCR quantitativa (qPCR) o immunoistochimica (IHC).
9. Malattia misurabile secondo i criteri RANO-BM, con almeno una lesione cerebrale misurabile di ≥ 10 mm alla risonanza magnetica (MRI) pesata in T1 con gadolinio.
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Aspettativa di vita minima ≥ 6 settimane allo screening.
12. Nessun limite al numero di precedenti chemioterapie, immunoterapie o altri regimi TKI non ROS1.
13. I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza alcun trattamento a base di ROS1 TKI.
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigate (MUGA).
15. Se possibile, dovrebbe essere fornito un campione bioptico tumorale d'archivio al basale (dal tessuto primario o da qualsiasi sito metastatico).

16. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni:

    I. Supporto ematologico (senza trasfusione di piastrine, globuli rossi e/o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio): conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/l, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100,0 x109/L ed emoglobina ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 in pazienti con metastasi epatiche o storia nota di malattia di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte ULN (≤ 5 nei pazienti con metastasi epatiche); rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5.

    III. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2 basato sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

17. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di una precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1, come determinato dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti versione 5.0 (v.5.0) (ad eccezione di alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).

18. Le donne in età fertile (WOCBP) che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Inoltre, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 2 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. Durante questo stesso periodo le pazienti donne devono astenersi dalla donazione di ovuli e dall'allattamento al seno.

    Nota: a causa di una potenziale perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali causata dall'interazione con l'intervento dello studio, se le WOCBP utilizzano contraccettivi ormonali (compresi i contraccettivi ormonali orali), devono utilizzare un'altra forma di contraccezione non ormonale altamente efficace o un metodo di barriera affidabile.

19. I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con un partner WOCBP devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o depositare il seme durante lo stesso periodo.
20. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

Qualsiasi paziente che soddisfi QUALSIASI dei seguenti criteri sarà escluso dallo studio:

1. Intervento chirurgico maggiore entro quattro settimane dall’inizio del trattamento.
2. Malattia leptomeningea di tipo I secondo le linee guida ESMO-EANO.

3. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   I. Intervallo QT corretto medio a riposo (intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T) per frequenza cardiaca (QTc) > 470 msec ottenuta da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening .

   II. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec).

   III. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.

4. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva o entro 6 mesi prima dell'arruolamento): infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio , bradicardia sintomatica, necessità di farmaci antiaritmici. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥ 2.
5. Infezioni attive note clinicamente significative non controllate con il trattamento sistemico (batteriche, fungine, virali inclusa la positività all'HIV).
6. Malattia gastrointestinale (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco.
7. Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
8. Anamnesi di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di fibrosi interstiziale di grado 3 o 4 NCI CTCAE o malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, ILD, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. I pazienti con una storia di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi.
9. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore.

10. Presenza o storia di qualsiasi altro tumore maligno primario diverso dal NSCLC nei 5 anni precedenti l'arruolamento nello studio.

    Nota: possono essere inclusi nello studio pazienti con una storia di carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato o qualsiasi carcinoma in situ adeguatamente trattato.

11. Uso attuale o necessità prevista di farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A).

    Nota: il midazolam richiede un monitoraggio diligente in situazioni in cui esiste una necessità senza precedenti di co-somministrazione. Questi casi dovrebbero essere discussi con il monitor medico dello studio.

12. Pazienti che richiedono l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (per via endovenosa [IV] o orale) a dosi superiori a 8 mg di desametasone al giorno o altri farmaci immunosoppressori, ad eccezione della gestione degli eventi avversi (AE); (in questo studio sono consentiti steroidi per inalazione o iniezioni intrarticolari di steroidi).

Nota: l'uso della terapia corticosteroidea stabile nei pazienti con metastasi cerebrali deve essere discusso con il monitor medico dello sponsor.