REpotrectinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ROS1-positif présentant une métastase cérébrale active (REPOSE)

Critère d'intégration:

Les patients seront inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Le patient doit être capable de comprendre le but de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Patients de sexe féminin ou masculin ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Les patients doivent être capables d'avaler les gélules intactes (sans les mâcher, les écraser ou les ouvrir).
4. CPNPC documenté histologiquement.
5. Les patients peuvent présenter des symptômes attribués à des métastases cérébrales.

6. Aucune indication de traitement local immédiat (neurochirurgie, radiothérapie cérébrale) des métastases cérébrales par l'investigateur local.

   Remarque : en cas de nécessité d'un traitement local immédiat, le moniteur médical de l'étude doit être consulté.

7. Maladie leptoméningée de type II selon les directives de pratique clinique de l'Association européenne de neuro-oncologie (EANO) - Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) sont autorisées.
8. Patients avec réarrangement ROS1 confirmé. Avant l'inscription à l'étude, les patients doivent avoir reçu la confirmation du réarrangement de ROS1, qui doit avoir été déterminé localement par un laboratoire certifié utilisant des méthodes telles que l'hybridation fluorescente in situ (FISH), le séquençage de nouvelle génération (NGS), la PCR quantitative (qPCR) ou immunohistochimie (IHC).
9. Maladie mesurable selon les critères RANO-BM, avec au moins une lésion cérébrale mesurable de ≥ 10 mm en imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T1 avec injection de gadolinium.
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Espérance de vie minimale de ≥ 6 semaines au moment du dépistage.
12. Aucune limite quant au nombre de chimiothérapies, d'immunothérapies ou d'autres schémas thérapeutiques ITK non ROS1.
13. Les patients ne doivent avoir reçu auparavant aucun traitement à base de ROS1 TKI.
14. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigated (MUGA).
15. Si possible, un échantillon archivé de biopsie tumorale au départ (à partir de tissu primaire ou de tout site métastatique) doit être fourni.

16. Le patient a une moelle osseuse, un foie et une fonction rénale adéquats :

    I. Hématologique (sans transfusion de plaquettes, de globules rouges et/ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 7 jours précédant la première dose de traitement à l'étude) : nombre de globules blancs (WBC) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC ) ≥ 1,5 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100,0 x 109/L et hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 chez les patients présentant des métastases hépatiques ou connaissant des antécédents de maladie de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois la LSN ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois la LSN (≤ 5 chez les patients présentant des métastases hépatiques) ; rapport international normalisé (INR) < 1,5.

    III. Rénal : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min/1,73 m2 basé sur l'estimation du taux de filtration glomérulaire Cockcroft-Gault pour les patients présentant des taux de créatinine supérieurs à la normale de l'établissement.

17. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1, tel que déterminé par le US National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) (sauf pour l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).

18. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. De plus, ils doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 2 mois après la dernière dose des traitements à l'étude. Les patientes doivent s’abstenir de donner des ovules et d’allaiter pendant cette même période.

    Remarque : En raison d'une perte potentielle d'efficacité des contraceptifs hormonaux causée par l'interaction avec l'intervention de l'étude, si le WOCBP utilise des contraceptifs hormonaux (y compris les contraceptifs hormonaux oraux), ils doivent utiliser soit une autre forme de contraception non hormonale très efficace, soit une méthode barrière fiable.

19. Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec un partenaire WOCBP doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment du dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver du sperme pendant cette même période.
20. Le patient doit être accessible pour le traitement et le suivi.

Critère d'exclusion:

Tout patient répondant à l'UN des critères suivants sera exclu de l'étude :

1. Chirurgie majeure dans les quatre semaines suivant le début du traitement.
2. Maladie leptoméningée de type I selon les directives ESMO-EANO.

3. L’un des critères cardiaques suivants :

   I. Intervalle QT moyen corrigé au repos (intervalle ECG mesuré depuis le début du complexe QRS jusqu'à la fin de l'onde T) pour la fréquence cardiaque (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage .

   II. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms).

   III. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT.

4. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active ou survenue dans les 6 mois précédant l'inscription) : infarctus du myocarde, angine instable, pontage aorto-coronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classe de classification de la New York Heart Association ≥ II), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire. , bradycardie symptomatique, nécessité de médicaments anti-arythmiques. Dysrythmies cardiaques persistantes de grade NCI CTCAE ≥ 2.
5. Infections actives connues cliniquement significatives non contrôlées par un traitement systémique (bactérien, fongique, viral, y compris séropositivité au VIH).
6. Maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui pourraient avoir un impact sur l'absorption du médicament.
7. Grade de neuropathie périphérique ≥ 2.
8. Antécédents de fibrose interstitielle étendue, disséminée, bilatérale ou présence de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 du NCI CTCAE ou de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), y compris des antécédents de pneumopathie, de pneumopathie d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de PPI, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique ne sont pas exclus.
9. Autre problème médical ou psychiatrique aigu ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié. pour participer à cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'enquêteur.

10. Présence ou antécédents de toute autre tumeur maligne primitive autre que le CPNPC dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude.

    Remarque : Les patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ou de tout carcinome in situ correctement traité peuvent être inclus dans l'étude.

11. Utilisation actuelle ou besoin prévu de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A).

    Remarque : le midazolam nécessite une surveillance diligente dans les situations où il existe une nécessité sans précédent de co-administration. Ces cas doivent être discutés avec le moniteur médical de l’étude.

12. Patients nécessitant une utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (par voie intraveineuse [IV] ou orale) à des doses supérieures à 8 mg de dexaméthasone par jour ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la gestion des événements indésirables (EI) ; (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude).

Remarque : L'utilisation d'une corticothérapie stable chez les patients présentant des métastases cérébrales doit être discutée avec le moniteur médical du promoteur.