REPotrectinib 用于治疗活跃脑转移的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者 (REPOSE)

纳入标准：

只有满足以下所有标准的患者才会被纳入研究：

1. 患者必须能够理解研究的目的，并在开始具体的方案程序之前签署书面知情同意书 (ICF)。
2. 签署 ICF 时年龄≥ 18 岁的女性或男性患者。
3. 患者必须能够完整吞咽胶囊（无需咀嚼、压碎或打开）。
4. 组织学记录的 NSCLC。
5. 患者可能出现脑转移引起的症状。

6. 根据当地研究人员的说法，没有迹象表明需要立即对脑转移进行局部治疗（神经外科手术、脑部放射治疗）。

   注意：如果需要立即进行局部治疗，应咨询研究的医疗监察员。

7. 根据欧洲神经肿瘤学会 (EANO) - 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 临床实践指南，允许患有 II 型软脑膜疾病。
8. 已确认 ROS1 重排的患者。 在研究入组之前，患者必须确认 ROS1 重排，该重排应由经过认证的实验室使用荧光原位杂交 (FISH)、下一代测序 (NGS)、定量 PCR (qPCR) 或免疫组织化学（IHC）。
9. 根据 RANO-BM 标准可测量的疾病，在 T1 加权钆增强磁共振成像 (MRI) 上至少有一个可测量的脑部病变≥10 毫米。
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
11. 筛查时的最低预期寿命≥ 6 周。
12. 既往化疗、免疫治疗或其他非 ROS1 TKI 方案的数量没有限制。
13. 患者之前不得接受任何基于 ROS1 TKI 的治疗。
14. 超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描显示左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
15. 如果可行，应提供基线时的档案肿瘤活检样本（来自原发组织或任何转移部位）。

16. 患者有足够的骨髓、肝、肾功能：

    I. 血液学（首次研究治疗剂量前 7 天内未输注血小板、红细胞和/或粒细胞集落刺激因子支持）：白细胞 (WBC) 计数 > 3.0 x 109/L，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ) ≥ 1.5 x 109/L，血小板计数 ≥ 100.0 x109/L，血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL (≥ 4.96 mmol/L)。

    二.肝脏：总胆红素≤正常上限（ULN）的1.5倍（有肝转移或已知吉尔伯特病史的患者≤3）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5倍ULN；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 倍 ULN（肝转移患者≤ 5 倍）；国际标准化比率 (INR) < 1.5。

    三．肾脏：血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 40 mL/min/1.73 m2 基于肌酐水平高于机构正常值的患者的 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计。

17. 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版 (v.5.0) 的规定，将既往抗癌治疗的所有急性毒性作用解决至 ≤ 1 级（脱发或其他情况除外）根据研究者的判断，毒性不被视为对患者的安全风险）。

18. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性 (WOCBP) 必须在开始研究治疗前 14 天内进行血清妊娠试验阴性。 此外，他们必须同意从筛查之时起至最后一次研究治疗剂量后 2 个月内使用一种高效的节育方法。 女性患者在此期间必须避免卵细胞捐赠和母乳喂养。

    注意：由于与研究干预的相互作用可能导致激素避孕药的有效性丧失，如果 WOCBP 使用激素避孕药（包括口服激素避孕药），他们必须使用另一种形式的非激素高效避孕药或可靠的屏障方法。

19. 与 WOCBP 伴侣发生性行为的男性参与者必须通过手术绝育或从筛选时起至最后一次服用研究药物后 4 个月内使用可接受的避孕方法。 男性参与者不得在同一时期捐赠或储存精子。
20. 患者必须能够接受治疗和随访。

排除标准：

任何符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1. 治疗开始后四个星期内进行大手术。
2. 根据 ESMO-EANO 指南，I 型软脑膜疾病。

3. 任何以下心脏标准：

   I. 使用筛查诊所 ECG 机器得出的 QTc 值，从 3 个 ECG 中获得心率 (QTc) > 470 毫秒的平均静息校正 QT 间期（从 QRS 波群开始到 T 波结束测量的 ECG 间期） 。

   二. 静息心电图的节律、传导或形态有任何临床上重要的异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 毫秒）。

   三． 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或任何已知会延长 QT 间期的合并用药。

4. 有临床意义的心血管疾病（活动性或入组前6个月内）：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类≥II级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，有症状的心动过缓，需要抗心律失常药物。 NCI CTCAE 等级 ≥ 2 的持续心律失常。
5. 已知的具有临床意义的活动性感染，无法通过全身治疗得到控制（细菌、真菌、病毒，包括 HIV 阳性）。
6. 胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他会影响药物吸收的吸收不良综合征。
7. 周围神经病变等级≥2级。
8. 广泛、播散性、双侧或存在 NCI CTCAE 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺疾病 (ILD) 病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、ILD、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史。 不排除既往有放射性肺炎病史的患者。
9. 其他严重的急性或慢性医疗或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参与本研究或研究者认为可能会损害方案目标。

10. 入组研究前 5 年内存在除 NSCLC 之外的任何其他原发性恶性肿瘤或有病史。

    注意：具有经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或任何经过充分治疗的原位癌病史的患者可能包括在研究中。

11. 当前使用或预期需要的已知为强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂或诱导剂的药物。

    注意：在前所未有地需要共同给药的情况下，需要对咪达唑仑进行认真监测。 这些病例应与研究的医疗监测员讨论。

12. 需要同时长期全身使用（静脉注射 [IV] 或口服）皮质类固醇（每日剂量高于 8 mg 地塞米松）或其他免疫抑制药物（不良事件 (AE) 处理除外）的患者； （本研究允许吸入类固醇或关节内类固醇注射）。

注意：脑转移患者使用稳定皮质类固醇治疗应与申办者的医疗监察员讨论。