REPotrectinib bei ROS1-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten mit aktiver Hirnmetastasierung (REPOSE)

Einschlusskriterien:

Patienten werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn spezifischer Protokollverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet zu haben.
2. Weibliche oder männliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung ≥ 18 Jahre alt waren.
3. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kapseln unversehrt zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen).
4. Histologisch dokumentierter NSCLC.
5. Bei Patienten können Symptome auftreten, die auf Hirnmetastasen zurückzuführen sind.

6. Keine Indikation für eine sofortige lokale Therapie (Neurochirurgie, Hirnbestrahlung) von Hirnmetastasen laut örtlichem Untersucher.

   Hinweis: Falls eine sofortige lokale Therapie erforderlich ist, sollte der medizinische Monitor der Studie konsultiert werden.

7. Eine leptomeningeale Erkrankung vom Typ II ist gemäß den Richtlinien der European Association of Neuro-Oncology (EANO) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) für die klinische Praxis zulässig.
8. Patienten mit bestätigter ROS1-Umlagerung. Vor der Aufnahme in die Studie muss den Patienten eine Bestätigung der ROS1-Umlagerung vorliegen, die vor Ort von einem zertifizierten Labor mithilfe von Methoden wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Next-Generation-Sequencing (NGS), quantitativer PCR (qPCR) oder … bestimmt werden sollte Immunhistochemie (IHC).
9. Messbare Erkrankung gemäß RANO-BM-Kriterien mit mindestens einer messbaren Hirnläsion von ≥ 10 mm in der T1-gewichteten, Gadolinium-verstärkten Magnetresonanztomographie (MRT).
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
11. Mindestlebenserwartung von ≥ 6 Wochen beim Screening.
12. Keine Begrenzung der Anzahl vorangegangener Chemotherapien, Immuntherapien oder anderer Nicht-ROS1-TKI-Therapien.
13. Die Patienten dürfen zuvor keine ROS1-TKI-basierte Behandlung erhalten haben.
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
15. Wenn möglich, sollte eine archivierte Tumorbiopsieprobe zu Studienbeginn (aus Primärgewebe oder einer Metastasenstelle) bereitgestellt werden.

16. Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:

    I. Hämatologisch (ohne Blutplättchen, Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung): Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC ) ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/L und Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 bei Patienten mit Lebermetastasen oder bekannter Vorgeschichte von Morbus Gilbert); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache ULN; Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 3-fach ULN (≤ 5 bei Patienten mit Lebermetastasen); International Normalised Ratio (INR) < 1,5.

    III. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

17. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v.5.0) des US National Cancer Institute (NCI) (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen). Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).

18. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Darüber hinaus müssen sie zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis 2 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Patientinnen müssen in diesem Zeitraum auf eine Eizellspende und auf das Stillen verzichten.

    Hinweis: Aufgrund eines potenziellen Wirksamkeitsverlusts hormoneller Kontrazeptiva aufgrund von Wechselwirkungen mit Studieninterventionen muss WOCBP, wenn es hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich oraler hormoneller Kontrazeptiva) verwendet, entweder eine andere Form der nicht-hormonellen hochwirksamen Empfängnisverhütung oder eine zuverlässige Barrieremethode anwenden.

19. Männliche Teilnehmer, die mit einem WOCBP-Partner sexuell aktiv sind, müssen vom Zeitpunkt des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Männliche Teilnehmer dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.
20. Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

Jeder Patient, der EINES der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Studie ausgeschlossen:

1. Größere Operation innerhalb von vier Wochen nach Behandlungsbeginn.
2. Leptomeningeale Erkrankung Typ I gemäß ESMO-EANO-Richtlinien.

3. Eines der folgenden Herzkriterien:

   I. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (EKG-Intervall gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle) für eine Herzfrequenz (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 EKGs unter Verwendung des vom EKG-Gerät der Screening-Klinik ermittelten QTc-Werts .

   II. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).

   III. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.

4. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (entweder aktiv oder innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung): Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class ≥ II), zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke , symptomatische Bradykardie, Bedarf an antiarrhythmischen Medikamenten. Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTCAE-Grad ≥ 2.
5. Bekannte klinisch signifikante aktive Infektionen, die mit einer systemischen Behandlung nicht kontrolliert werden können (Bakterien, Pilze, Viren, einschließlich HIV-Positivität).
6. Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die sich auf die Arzneimittelaufnahme auswirken würden.
7. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
8. Vorgeschichte einer ausgedehnten, disseminierten, bilateralen oder vorhandenen interstitiellen Fibrose oder interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) vom Grad 3 oder 4 nach NCI CTCAE, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, ILD, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose. Patienten mit einer früheren Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte sind nicht ausgeschlossen.
9. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden für die Teilnahme an dieser Studie erforderlich sind oder nach Ansicht des Prüfarztes die Ziele des Protokolls gefährden könnten.

10. Vorliegen oder Vorgeschichte einer anderen primären bösartigen Erkrankung außer NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie.

    Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte von ausreichend behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder einem angemessen behandelten In-situ-Karzinom können in die Studie einbezogen werden.

11. Derzeitige Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind.

    Hinweis: Midazolam erfordert eine sorgfältige Überwachung in Situationen, in denen eine beispiellose Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung besteht. Diese Fälle sollten mit dem medizinischen Betreuer der Studie besprochen werden.

12. Patienten, die die gleichzeitige Anwendung chronischer systemischer (intravenös [iv] oder oral) Kortikosteroide in Dosen von mehr als 8 mg Dexamethason pro Tag oder anderer immunsuppressiver Medikamente benötigen, außer zur Behandlung unerwünschter Ereignisse (UE); (Inhalative Steroide oder intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie zulässig).

Hinweis: Der Einsatz einer stabilen Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit Hirnmetastasen sollte mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors besprochen werden.