REPotrectinib hos ROS1-positiva icke-småcelliga lungcancerpatienter med aktiv hjärnmetastas (REPOSE)

Inklusionskriterier:

Patienter kommer endast att inkluderas i studien om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Patienten måste kunna förstå syftet med studien och ha undertecknat skriftligt informerat samtycke (ICF) innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnliga eller manliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för signering av ICF.
3. Patienter måste kunna svälja kapslar intakta (utan att tugga, krossa eller öppna).
4. Histologiskt dokumenterad NSCLC.
5. Patienter kan ha symtom som tillskrivs hjärnmetastaser.

6. Ingen indikation för omedelbar lokal terapi (neurokirurgi, hjärnstrålning) av hjärnmetastaser per lokal utredare.

   Observera: om omedelbar lokal terapi behövs, bör studiens medicinska monitor konsulteras.

7. Typ II leptomeningeal sjukdom enligt European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines är tillåtna.
8. Patienter med bekräftad ROS1-omläggning. Före studieregistreringen måste patienter ha fått bekräftelse på ROS1-omläggning, vilket borde ha fastställts lokalt av ett certifierat laboratorium med metoder som fluorescerande in situ hybridisering (FISH), nästa generations sekvensering (NGS), kvantitativ PCR (qPCR) eller immunhistokemi (IHC).
9. Mätbar sjukdom enligt RANO-BM-kriterier, med minst en mätbar hjärnskada på ≥10 mm på T1-vägd, gadoliniumförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT).
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2.
11. Minsta förväntade livslängd på ≥ 6 veckor vid screening.
12. Ingen begränsning i antal tidigare kemoterapier, immunterapi eller andra icke-ROS1 TKI-kurer.
13. Patienter får inte tidigare ha fått någon ROS1 TKI-baserad behandling.
14. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
15. Om det är möjligt ska arkiverat tumörbiopsiprov vid baslinjen (från primär vävnad eller något metastaserande ställe) tillhandahållas.

16. Patienten har tillräcklig benmärg, lever och njurfunktion:

    I. Hematologiskt (utan blodplättar, röda blodkroppar och/eller stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 7 dagar före första studiebehandlingsdosen): Antal vita blodkroppar (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut antal neutrofiler (ANC) ) ≥ 1,5 x 109/L, trombocytantal ≥ 100,0 x 109/L och hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (≥ 4,96 mmol/L).

    II. Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) (≤ 3 hos patienter med levermetastaser eller tidigare kända Gilberts sjukdom); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 gånger ULN; aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3 gånger ULN (≤ 5 hos patienter med levermetastaser); internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5.

    III. Njure: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.

17. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi till grad ≤ 1 som fastställts av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) (förutom alopeci eller andra toxicitet som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande).

18. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Dessutom måste de gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening till 2 månader efter den sista dosen av studiebehandlingar. Kvinnliga patienter måste avstå från äggcellsdonation och amning under samma period.

    Obs: På grund av en potentiell förlust av effektivitet av hormonella preventivmedel orsakad av interaktion med studieintervention, om WOCBP använder hormonella preventivmedel (inklusive orala hormonella preventivmedel), måste de använda antingen en annan form av icke-hormonell mycket effektiv preventivmetod eller en pålitlig barriärmetod.

19. Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med en WOCBP-partner måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för screening till 4 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Manliga deltagare får inte donera eller banksätta sperma under samma period.
20. Patienten ska vara tillgänglig för behandling och uppföljning.

Exklusions kriterier:

Alla patienter som uppfyller NÅGOT av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:

1. Större operation inom fyra veckor efter påbörjad behandling.
2. Typ I leptomeningeal sjukdom enligt ESMO-EANO riktlinjer.

3. Något av följande hjärtkriterier:

   I. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (EKG-intervall mätt från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) för hjärtfrekvens (QTc) > 470 msek erhållet från 3 EKG, med hjälp av screeningklinikens EKG-maskinhärledda QTc-värde .

   II. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 msek).

   III. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.

4. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (antingen aktiv eller inom 6 månader före inskrivning): hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärls-/perifera artärer, symtomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack , symptomatisk bradykardi, krav på antiarytmisk medicinering. Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE grad ≥ 2.
5. Kända kliniskt signifikanta aktiva infektioner som inte kontrolleras med systemisk behandling (bakteriell, svamp, viral inklusive HIV-positivitet).
6. Gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kort tarmsyndrom) eller andra malabsorptionssyndrom som skulle påverka läkemedelsabsorptionen.
7. Perifer neuropati grad ≥ 2.
8. Historik med omfattande, spridd, bilateral eller närvaro av NCI CTCAE grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom (ILD) inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, ILD, obliterativ bronkiolit och lungfibros. Patienter med en historia av tidigare strålningspneumonit är inte uteslutna.
9. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller kan äventyra protokollets mål enligt utredarens åsikt.

10. Närvaro eller historia av någon annan primär malignitet förutom NSCLC inom 5 år före registreringen i studien.

    Obs: Patienter med en historia av adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller något adekvat behandlat in situ-karcinom kan inkluderas i studien.

11. Nuvarande användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända för att vara starka Cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare eller inducerare.

    Obs: midazolam kräver noggrann övervakning i situationer där det finns ett aldrig tidigare skådat behov av samtidig administrering. Dessa fall bör diskuteras med studiens medicinska monitor.

12. Patienter som kräver samtidig användning av kroniska systemiska (intravenöst [IV] eller orala) kortikosteroider i doser högre än 8 mg dexametason per dag eller andra immunsuppressiva läkemedel förutom för att hantera biverkningar (AE); (inhalerade steroider eller intraartikulära steroidinjektioner är tillåtna i denna studie).

Obs: Användningen av stabil kortikosteroidbehandling hos patienter med hjärnmetastaser bör diskuteras med sponsorns medicinska monitor.