Adebrelimabi ja TKI yhdessä GEMOXin kanssa pitkälle edenneiden sappirauhassyöpien (BTC) ensilinjan hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• 1) Potilas osallistui tutkimukseen vapaaehtoisesti ja allekirjoitti tietoisen suostumuksen;
• 2) ≥ 18 vuotta vanha (laskettuna tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä), mies tai nainen;
• 3) potilaat, joilla on pitkälle edenneet sappiteiden pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on vahvistettu histopatologialla tai sytologialla;
• 4) Tutkittavien on kyettävä toimittamaan tuoretta tai arkistoitua kasvainkudosta (formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut [FFPE]-lohkot tai vähintään 5 värjäämätöntä FFPE-levyä) ja patologiaraporttejaan. Jos tutkittavalta on saatavilla vähemmän kuin 5 värjäämätöntä objektilasia tai kasvainkudosta ei ole saatavilla (esim. aikaisempien diagnostisten testien loppumisen vuoksi), rekisteröinti voidaan sallia tapauskohtaisesti keskustelun jälkeen;
• 5) Kohde ei sovellu leikkaukseen tai on edennyt leikkauksen ja/tai paikallishoidon jälkeen;
• 6) Potilaat, joilla on eteneminen paikallishoidon jälkeen ja paikallinen hoito (mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkaus, sädehoito, valtimoembolisaatio, valtimoinfuusio, radiotaajuinen ablaatio, kryoablaatio tai perkutaaninen etanoli-injektio) on saatu päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen lähtötilanteen kuvantamista skannaus, Paikallisen hoidon aiheuttama myrkyllisyys (paitsi hiustenlähtö) on palautettava National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) arvosanaksi ≤ 1;
• 7) Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa BTC:lle
• 8) Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST v1.1:n vaatimusten mukaisesti mitattavan leesion pitkä halkaisija spiraali-TT-kuvauksessa on ≥ 10 mm tai laajentuneen imusolmukkeen lyhyt halkaisija on ≥ 15 mm; leesio, joka on on saanut paikallista hoitoa aiemmin, voidaan käyttää kohdeleesiona sen jälkeen, kun eteneminen on varmistettu RECIST v1.1:n kriteerien mukaisesti)
• 9) Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) fyysisen kunnon pistemäärä oli 0 ~ 2 (katso liite 1 ECOG-pistestandardin osalta);
• 10) Odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa;
• 11) Pääelinten toiminta on periaatteessa normaalia ja veren, sydämen, keuhkojen, maksan, munuaisten, luuytimen ja muiden toimintojen ja immuunipuutossairauksien vakavia poikkeavuuksia, jotka täyttävät protokollan vaatimukset: A) Veren rutiinitutkimus: (paitsi hemoglobiini, ei verensiirtoa 14 vuorokauden sisällä ennen seulontaa, ei käytetä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [G-CSF], eikä korjaavaa hoitoa käytetä 7 päivän sisällä) I. Hemoglobiini ≥ 90 G/L; II. Neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l; III. Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 109/l; B) Biokemiallinen tutkimus: (ei albumiinisiirtoa 14 päivän sisällä) I. Seerumin albumiini ≥ 29 G/L; II. alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN); III. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 kertaa ULN;

IV. Kreatiniini Cr ≤ 1,5 X ULN tai Cr-puhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava alla):

Mies: Cr-puhdistuma = ( (140-ikä) × ruumiinpaino)/ (72 × veren Cr) Nainen: Cr-puhdistuma = ( (140-ikä) × ruumiinpaino) / (72 × veren Cr) × 0,85 Painoyksikkö: kg ; Veren Cr-yksikkö: mg/ml; V. Virtsan proteiini < 2 + (jos virtsan proteiini ≥ 2 +, 24 tunnin (H) virtsan proteiini voidaan määrittää määrällisesti ja 24 tunnin virtsan proteiini < 1,0 G voidaan sisällyttää ryhmään); C) Hyytymistoiminto: aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (voidaan seuloa vakaan annoksen antikoagulanttihoidon, kuten pienen molekyylipainon hepariinin tai varfariinin käytön suhteen, ja INR on odotetun sisällä terapeuttinen valikoima antikoagulantteja); D) Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤ ULN; jos epänormaalit, T3- ja T4-tasot on tutkittava, ja jos T3- ja T4-tasot ovat normaaleja, ne voidaan ottaa mukaan; Väri-Doppler-kaikukardiografia: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %.

• 12) Hedelmälliset naiset: on suostuttava pidättäytymään seksistä ( pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään luotettavaa, tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 120 päivän ajan tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tutkimuslääkkeen lopulliseen antoon asti. Seerumin HCG-testin tulee olla negatiivinen 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; Ja ei saa olla imettävää. Nainen katsotaan hedelmälliseksi, jos hänellä on kuukautiset, hän ei ole vielä saavuttanut postmenopausaalista tilaa (ei jatkuvia kuukautisia ≥12 kuukauteen, muuta syytä kuin vaihdevuodet ei löydy) eikä hänelle ole tehty sterilointia (kuten kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto).
• 13) Miespotilaiden, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen, tulee suostua pidättymään seksistä vähintään 120 päivää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tutkimuslääkkeen lopulliseen antamiseen asti tai käyttämään luotettavaa ja tehokasta menetelmää. ehkäisystä. Miesten oli myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä samana ajanjaksona. Miesten, joilla on raskaana oleva kumppani, on käytettävä kondomia, eikä heidän tarvitse käyttää muita ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• 1) Muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet kuin BTC 5 vuoden sisällä tai samaan aikaan. Parantuneita paikallisia kasvaimia, kuten ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä in situ, kohdunkaulan karsinooma in situ, rintasyöpä in situ jne., voitaisiin sisällyttää ryhmään.
• 2) potilaat, jotka valmistautuvat tai ovat aiemmin saaneet elin- tai allogeenisen luuytimen siirtoa;
• 3) muu tutkimuslääkehoito, joka on saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
• 4) Keskivaikea ja vaikea askites, jolla on kliinisiä oireita, eli joka vaatii terapeuttista pistoa, drenaatiota tai Child-Pugh-pistemäärää > 2 (lukuun ottamatta niitä, joilla on vain pieni määrä askitesta kuvantamisessa, mutta ilman kliinisiä oireita); hallitsematon tai kohtalainen tai enemmän keuhkopussin effuusio ja perikardiaalinen effuusio;
• 5) Jos sinulla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa tai selvä taipumus ruuansulatuskanavan verenvuotoon 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, kuten verenvuotoriski tai vaikeat ruokatorven ja mahalaukun suonikohjut, paikalliset aktiiviset maha-suolikanavan haavaumat ja jatkuva positiivinen piilevä veri ulosteessa , niitä ei tule sisällyttää ryhmään (jos ulosteen piilevä veri on lähtötilanteessa positiivinen, se voidaan tutkia uudelleen, ja jos se on edelleen positiivinen uudelleentutkimuksen jälkeen, tarvitaan gastroduodenaalinen endoskopia (EGD) ja esophagogastriset suonikohjut, joissa EGD viittaa riskiin verenvuoto ei kelpaa);
• 6) vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsan paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
• 7) Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto (esim. koagulopatia) tai trombofilia, esim. hemofiliapotilailla; nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) täysiannoksisten oraalisten tai injektoitavien antikoagulanttien tai trombolyyttien käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin (pieniannoksinen aspiriini, pienimolekyylipainoinen hepariini, profylaktinen käyttö sallittu);
• 8) aspiriinin (> 325 mg/vrk (maksimi verihiutaleiden vastainen annos)) tai dipyridamolin, tiklopidiinin, klopidogreelin ja silostatsolin nykyinen tai äskettäinen käyttö (10 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa);
• 9) Tromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), keuhkoembolia jne., tapahtuivat 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;

• 10) Kliiniset oireet tai sydämen sairaudet, jotka eivät ole hyvin hallinnassa, kuten:

  1. LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) < 50 % New York Heart Associationin (NYHA) standardin II tai korkeamman mukaan sydämen toimintahäiriö tai sydämen väri Doppler-ultraäänitutkimus;
  2. epästabiili angina pectoris;
  3. sydäninfarkti vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
  4. Kliinisesti merkittävät supraventrikulaariset tai ventrikulaariset rytmihäiriöt vaativat hoitoa tai toimenpiteitä;
  5. QTc > 450 ms (mies); QTc > 470 ms (nainen) (QTc-väli lasketaan Friderician kaavalla; jos QTc on epänormaali, se voidaan havaita kolme kertaa 2 minuutin välein, ja keskiarvo otetaan);
• 11) Hypertensio, joka ei ole hyvin hallinnassa verenpainelääkkeillä (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg) (perustuu ≥ 2 mittauksesta saatujen verenpainelukemien keskiarvoon) mahdollistaa verenpainetta alentavan hoidon käytön edellä mainitun saavuttamiseksi. parametrit; aikaisempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia;
• 12) vakava verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäin todettu perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; vakavat, parantumattomat tai irtoavat haavat ja aktiiviset haavaumat tai hoitamattomat murtumat; Suuri leikkaus on tehty 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi diagnoosi) tai sen odotetaan tehtävän tutkimusjakson aikana;
• 13) On näyttöä vatsansisäisestä pneumatoosista, jota ei voida selittää pistoksella tai äskettäin tehdyllä leikkauksella;
• 14) aiempi tai nykyinen keskushermoston etäpesäke; Metastaattinen sairaus, johon liittyy suuria hengitysteitä tai verisuonia (esim. pääportaalilaskimon tai onttolaskimon täydellinen tukkeuma kasvaimen invaasiosta, jossa pääporttilaskimo on pernan laskimon ja ylemmän suoliliepeen laskimon yhtymäkohta ja jossa maksan porttilaskimo jakautuu vasempaan ja oikeaan haaraan) tai suuri mediastinaalinen kasvainmassa, joka sijaitsee keskellä (< 30 mm karinasta), tulee jättää ryhmän ulkopuolelle;
• 15) potilaat, joilla on ollut hepaattinen enkefalopatia; Nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii hormonihoitoa, tai muu keuhkofibroosi, joka järjestää keuhkokuumeen, joka voi häiritä immuunijärjestelmään liittyvän keuhkotoksisuuden arviointia ja hoitoa (esim. Bronchiolitis obliterans), pneumokonioosi, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai merkkejä aktiivisesta keuhkokuumeesta rintakehän tietokonetomografiakuvissa seulontajakson aikana tai henkilöillä, joiden keuhkojen toiminta on vakavasti heikentynyt ja joilla on ollut säteilykeuhkotulehdusta salliva kenttä; aktiivinen tuberkuloosi;
• 16) Aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta [vain henkilöt, joita voidaan hallita hormonikorvaushoidolla hoito voi kuulua mukaan]); Koehenkilöt, joilla on ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, kuten vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö, insuliinihoitoa saava tyypin I diabetes tai astma, joka on parantunut kokonaan lapsuudessa ja joka ei vaadi mitään toimenpiteitä aikuisiässä, voidaan ottaa mukaan. astmapotilaita, jotka tarvitsevat lääketieteellistä hoitoa keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä, ei voida sisällyttää mukaan;
• 17) immunosuppressiivisen tai systeemisen hormonihoidon (annos > 10 mg/vrk prednisonia tai muuta isotehokasta hormonia) käyttö 14 vuorokauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
• 18) Tunnettu vakava allergia jollekin monoklonaaliselle vasta-ainelääkkeelle;
• 19) Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi; terapeuttiset antibiootit, jotka annetaan suun kautta tai suonensisäisesti 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi, ovat kelvollisia tutkimukseen);
• 20) potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankittu immuunivajaus (kuten HIV-infektio);
• 21) hepatiitti B:n ja hepatiitti C:n samanaikainen infektio;
• 22) on saanut elävää heikennettyä rokotetta 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai hänen odotetaan tarvitsevan tällaista rokotetta hoidon aikana tai 60 päivän kuluessa viimeisestä aderbelitsumabiannoksesta Tutkijan arvion mukaan potilaalla on muita tekijöitä, jotka voi vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai johtaa tutkimuksen pakolliseen lopettamiseen, kuten alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö, muut vakavat yhdistelmähoitoa vaativat sairaudet (mukaan lukien mielisairaudet), vakavat laboratorioarvojen poikkeavuudet, joihin liittyy perhe- tai sosiaalisia tekijöitä, jotka vaikuttavat potilaan turvallisuudesta.