Adebrelimab e un TKI in combinazione con GEMOX nel trattamento di prima linea dei tumori avanzati delle vie biliari (BTC)

Criterio di inclusione:

• 1) Il paziente ha partecipato volontariamente allo studio e ha firmato il consenso informato;
• 2) ≥ 18 anni (calcolati il ​​giorno della firma del consenso informato), maschio o femmina;
• 3) Pazienti con tumori maligni delle vie biliari in stadio avanzato confermati mediante istopatologia o citologia;
• 4) I soggetti devono essere in grado di fornire tessuto tumorale fresco o archiviato (blocchi [FFPE] fissati in formalina e inclusi in paraffina o almeno 5 vetrini FFPE non colorati) e i loro referti istopatologici. Se sono disponibili meno di 5 vetrini non colorati del soggetto o il tessuto tumorale non è disponibile (ad esempio, a causa dell'esaurimento dei test diagnostici precedenti), l'arruolamento può essere consentito caso per caso dopo la discussione;
• 5) Il soggetto non è idoneo all'intervento chirurgico o è progredito dopo l'intervento chirurgico e/o il trattamento locale;
• 6) Pazienti con progressione dopo la terapia locale, in cui la terapia locale (inclusa ma non limitata a chirurgia, radioterapia, embolizzazione arteriosa, infusione arteriosa, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) è stata completata almeno 4 settimane prima dell'imaging di base scansione, la tossicità (eccetto l'alopecia) causata dal trattamento topico deve essere ripristinata al livello dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ 1;
• 7) Nessuna precedente terapia sistemica per BTC
• 8) Almeno una lesione misurabile (secondo i requisiti di RECIST v1.1, il diametro lungo della lesione misurabile alla TC spirale è ≥ 10 mm o il diametro corto del linfonodo ingrossato è ≥ 15 mm; la lesione che ha ricevuto un trattamento locale in passato può essere utilizzata come lesione target dopo che il progresso è stato confermato secondo i criteri RECIST v1.1)
• 9) Il punteggio della condizione fisica dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0 ~ 2 (vedere l'Allegato 1 per lo standard del punteggio ECOG);
• 10) Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
• 11) Le funzioni degli organi principali sono fondamentalmente normali e sono presenti gravi anomalie del sangue, del cuore, dei polmoni, del fegato, dei reni, del midollo osseo e altre funzioni e malattie da immunodeficienza, che soddisfano i requisiti del protocollo: A) Esame di routine del sangue: (ad eccezione dell'emoglobina, nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni prima dello screening, nessun uso del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] e nessun uso della terapia correttiva entro 7 giorni) I. Emoglobina ≥ 90 G/L; II. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; III. Conta piastrinica ≥ 50 × 109/L; B) Esame biochimico: (nessuna trasfusione di albumina entro 14 giorni) I. Albumina sierica ≥ 29 G/L; II. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); III. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte ULN;

IV. Creatinina Cr ≤ 1,5 X ULN o clearance del Cr > 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault di seguito):

Maschi: clearance del Cr = ((140 anni) × peso corporeo)/ (72 × Cr nel sangue) Donne: clearance del Cr = ((140 anni) × peso corporeo)/ (72 × Cr nel sangue) × 0,85 Unità di peso: kg ; Unità Cr del sangue: mg/ml; V. Proteine ​​urinarie < 2 + (se proteine ​​urinarie ≥ 2 +, è possibile quantificare le proteine ​​urinarie delle 24 ore (H) e includere nel gruppo proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1,0 G); C) Funzione coagulativa: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (può essere valutato per l'uso di una dose stabile di terapia anticoagulante come eparina a basso peso molecolare o warfarin e INR rientra nei valori attesi intervallo terapeutico dell'anticoagulante); D) Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ ULN; se anormali, devono essere esaminati i livelli di T3 e T4, e se i livelli di T3 e T4 sono normali, possono essere inclusi; Ecocardiografia color Doppler: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) era maggiore o uguale al 60%.

• 12) Donne fertili: devono accettare di astenersi dal sesso (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace per almeno 120 giorni dalla firma del consenso informato fino alla somministrazione finale del farmaco in studio. Il test dell'HCG nel siero deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; E deve essere non in allattamento. Una donna è considerata fertile se ha le mestruazioni, non ha ancora raggiunto lo stato postmenopausale (nessun ciclo continuo per ≥ 12 mesi, non viene trovata alcuna causa diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione (come isterectomia, legatura bilaterale delle tube o chiusura bilaterale delle tube). ovariectomia).
• 13) Per i pazienti di sesso maschile la cui partner è una donna in età riproduttiva, devono accettare di astenersi da rapporti sessuali per almeno 120 giorni dalla firma del consenso informato fino alla somministrazione finale del farmaco in studio, o di utilizzare un metodo affidabile ed efficace di contraccezione. Anche i soggetti maschi dovevano accettare di non donare lo sperma nello stesso periodo di tempo. I soggetti di sesso maschile con una partner in gravidanza sono tenuti a utilizzare il preservativo e non hanno bisogno di utilizzare altri metodi contraccettivi.

Criteri di esclusione:

• 1) Tumori maligni attivi diversi da BTC entro 5 anni o contemporaneamente. Potrebbero essere inclusi nel gruppo i tumori localizzati curati, come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma in situ della prostata, il carcinoma in situ della cervice, il carcinoma della mammella in situ, ecc.
• 2) Pazienti che si stanno preparando o hanno precedentemente ricevuto trapianto di organo o midollo osseo allogenico;
• 3) Altro trattamento farmacologico sperimentale ricevuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
• 4) Ascite moderata e grave con sintomi clinici, vale a dire che richiede puntura terapeutica, drenaggio o punteggio Child-Pugh > 2 (ad eccezione di quelli con solo una piccola quantità di ascite all'imaging ma senza sintomi clinici); versamento pleurico e versamento pericardico incontrollato o moderato o maggiore;
• 5) Se esiste una storia di sanguinamento gastrointestinale o una tendenza definita al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, come rischio di sanguinamento o gravi varici esofagee e gastriche, lesioni ulcerose gastrointestinali attive locali e sangue occulto fecale positivo persistente , non dovrebbero essere inclusi nel gruppo (se il sangue occulto fecale è positivo al basale, può essere riesaminato, e se è ancora positivo dopo il riesame, è necessaria l'endoscopia gastroduodenale (EGD) e varici esofagogastriche con EGD che suggeriscono un rischio di sanguinamento non sono ammissibili);
• 6) Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio;
• 7) Presenza nota di sanguinamento ereditario o acquisito (ad esempio, coagulopatia) o trombofilia, ad esempio in pazienti con emofilia; uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti o trombolitici orali o iniettabili a dose piena per scopi terapeutici (aspirina a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare, uso profilattico consentito);
• 8) uso attuale o recente (entro 10 giorni prima del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno (dose antipiastrinica massima) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo;
• 9) Eventi trombotici o embolici, quali accidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc., verificatisi entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;

• 10) Sintomi clinici o malattie del cuore non ben controllate, come:

  1. LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) < 50% secondo lo standard II della New York Heart Association (NYHA) o superiore disfunzione cardiaca o esame ecografico color Doppler cardiaco;
  2. angina pectoris instabile;
  3. Infarto miocardico entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio;
  4. Le aritmie sopraventricolari o ventricolari di rilevanza clinica richiedono trattamento o intervento;
  5. QTc > 450 ms (maschi); QTc > 470 ms (femmina) (l'intervallo QTc è calcolato con la formula di Fridericia; se il QTc è anormale, può essere rilevato tre volte a un intervallo di 2 minuti e viene preso il valore medio);
• 11) L'ipertensione che non è ben controllata dai farmaci antipertensivi (pressione sanguigna sistolica ≥ 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg) (basata sulla media delle letture della PA ottenute da ≥ 2 misurazioni) consente l'uso della terapia antipertensiva per ottenere quanto sopra parametri; precedente crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
• 12) Malattia vascolare maggiore (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o con recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; ferite gravi, non cicatrizzate o deiscenti e ulcere attive o fratture non trattate; È stato eseguito un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della diagnosi) o si prevede che venga eseguito durante il periodo dello studio;
• 13) Esistono prove di pneumatosi intra-addominale che non può essere spiegata da una puntura o da un intervento chirurgico recente;
• 14) metastasi pregresse o presenti del sistema nervoso centrale; Malattia metastatica che coinvolge le vie aeree o i vasi principali (ad esempio, occlusione totale della vena porta principale o della vena cava dovuta a invasione tumorale, dove la vena porta principale è la confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore e dove la vena porta epatica si divide nei rami sinistro e destro) o una grande massa tumorale mediastinica situata al centro (< 30 mm dalla carena) dovrebbe essere esclusa dal gruppo;
• 15) Pazienti con storia di encefalopatia epatica; Attuale polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o una precedente storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altra fibrosi polmonare, polmonite organizzata che può interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare immuno-correlata (ad es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite associata a farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva sulle immagini della tomografia computerizzata (TC) del torace durante il periodo di screening, o soggetti con funzionalità polmonare gravemente compromessa, con una storia di polmonite da radiazioni nel periodo di screening campo permissivo; tubercolosi attiva;
• 16) Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva (inclusi ma non limitati a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [solo soggetti che possono essere controllati con terapia ormonale sostitutiva la terapia può essere inclusa]); Possono essere inclusi soggetti con malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico come vitiligine, psoriasi, alopecia, diabete mellito di tipo I controllato con terapia insulinica o asma che si è completamente risolta nell'infanzia e non richiede alcun intervento in età adulta; i pazienti asmatici che necessitano di intervento medico con broncodilatatori potrebbero non essere inclusi;
• 17) uso di immunosoppressori o terapia ormonale sistemica per l'immunosoppressione (dose > 10 mg/die di prednisone o altro ormone isoefficace) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
• 18) Storia nota di grave allergia a qualsiasi farmaco anticorpale monoclonale;
• 19) Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave; antibiotici terapeutici somministrati per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire l'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica sono idonei per lo studio);
• 20) pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (come l'infezione da HIV);
• 21) coinfezione con epatite B ed epatite C;
• 22) Aver ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o si prevede che necessiterà di tale vaccino durante il trattamento con o entro 60 giorni dall'ultima dose di Aderbelizumab A giudizio dello sperimentatore, il paziente ha altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o portare alla conclusione forzata dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluse malattie mentali) che richiedono un trattamento combinato, gravi anomalie di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza del paziente.