Adebrelimab og en TKI i kombination med GEMOX i førstelinjebehandling af avanceret galdevejskræft (BTC)

Inklusionskriterier:

• 1) Patienten deltog frivilligt i undersøgelsen og underskrev det informerede samtykke;
• 2) ≥ 18 år gammel (beregnet på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke), mand eller kvinde;
• 3) Patienter med fremskredne maligne galdevejstumorer bekræftet af histopatologi eller cytologi;
• 4) Forsøgspersoner skal kunne levere frisk eller arkiveret tumorvæv (formalinfikseret, paraffinindlejrede [FFPE]-blokke eller mindst 5 ufarvede FFPE-objektglas) og deres patologirapporter. Hvis mindre end 5 ufarvede objektglas er tilgængelige fra forsøgspersonen, eller tumorvæv ikke er tilgængeligt (f.eks. på grund af udmattelse af tidligere diagnostiske tests), kan tilmelding tillades fra sag til sag efter diskussion;
• 5) Forsøgspersonen er ikke egnet til operation, eller har udviklet sig efter operation og/eller lokal behandling;
• 6) Patienter med progression efter lokal terapi, hvor lokal terapi (herunder, men ikke begrænset til kirurgi, strålebehandling, arteriel embolisering, arteriel infusion, radiofrekvensablation, cryoablation eller perkutan ethanolinjektion) er afsluttet mindst 4 uger før baseline-billeddannelsen scanning, Toksicitet (undtagen alopeci) forårsaget af topisk behandling skal genoprettes til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) rating ≤ 1;
• 7) Ingen tidligere systemisk behandling for BTC
• 8) Mindst én målbar læsion (i henhold til kravene i RECIST v1.1 er den lange diameter af den målbare læsion på spiral CT-scanning ≥ 10 mm, eller den korte diameter af den forstørrede lymfeknude er ≥ 15 mm; læsionen, der tidligere har modtaget lokal behandling, kan bruges som mållæsion, efter at fremskridtet er bekræftet i henhold til kriterierne i RECIST v1.1)
• 9) Den fysiske tilstandsscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0 ~ 2 (se bilag 1 for ECOG-scorestandarden);
• 10) Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
• 11) Hovedorganernes funktioner er grundlæggende normale, og der er alvorlige abnormiteter af blod, hjerte, lunger, lever, nyrer, knoglemarv og andre funktioner og immundefektsygdomme, som opfylder kravene i protokollen: A) Blodrutineundersøgelse: (bortset fra hæmoglobin, ingen blodtransfusion inden for 14 dage før screening, ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] og ingen brug af korrigerende terapi inden for 7 dage) I. Hæmoglobin ≥ 90 G/L; II. Neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L; III. Blodpladeantal ≥ 50 × 109/L; B) Biokemisk undersøgelse: (ingen albumintransfusion inden for 14 dage) I. Serumalbumin ≥ 29 G/L; II. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN); III. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange ULN;

IV. Kreatinin Cr ≤ 1,5 X ULN eller Cr-clearance > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

Mand: Cr clearance = ( (140-alder) × kropsvægt)/ (72 × blod Cr) Kvinde: Cr-clearance = ( (140-alder) × kropsvægt)/ (72 × blod Cr) × 0,85 Vægtenhed: kg ; Blod Cr-enhed: mg/ml; V. Urinprotein < 2 + (hvis urinprotein ≥ 2 +, kan 24-timers (H) urinprotein kvantificeres, og 24-timers urinprotein < 1,0 G kan inkluderes i gruppen); C) Koagulationsfunktion: aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (kan screenes for brug af stabil dosis af antikoagulerende terapi såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, og INR er inden for det forventede terapeutisk række af antikoagulantia); D) Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; hvis unormale, T3 og T4 niveauer skal undersøges, og hvis T3 og T4 niveauer er normale, kan de inkluderes; Farve Doppler ekkokardiografi: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) var større end eller lig med 60 %.

• 12) Fertile kvinder: skal acceptere at afholde sig fra sex (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en pålidelig, effektiv præventionsmetode i mindst 120 dage fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til den endelige administration af undersøgelseslægemidlet. Serum-HCG-testen skal være negativ inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; Og skal være ikke-ammende. En kvinde anses for fertil, hvis hun har menstrueret, endnu ikke har nået postmenopausal status (ingen sammenhængende perioder i ≥12 måneder, ingen anden årsag end overgangsalderen er fundet), og ikke har gennemgået sterilisering (såsom hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral oophorektomi).
• 13) For mandlige patienter, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal de acceptere at afholde sig fra sex i mindst 120 dage fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil den endelige administration af undersøgelseslægemidlet, eller at bruge en pålidelig og effektiv metode af prævention. Mandlige forsøgspersoner skulle også acceptere ikke at donere sæd i samme tidsrum. Mandlige forsøgspersoner med en gravid partner skal bruge kondom og behøver ikke at bruge andre præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• 1) Aktive maligniteter andre end BTC inden for 5 år eller på samme tid. Kurerede lokaliserede tumorer, såsom hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, overfladisk blærecarcinom, prostatacarcinom in situ, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ osv. kunne inkluderes i gruppen.
• 2) Patienter, der forbereder sig på eller tidligere har modtaget organ- eller allogen knoglemarvstransplantation;
• 3) Anden afprøvende lægemiddelbehandling modtaget inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
• 4) Moderat og svær ascites med kliniske symptomer, dvs. kræver terapeutisk punktering, dræning eller Child-Pugh score > 2 (bortset fra dem med kun en lille mængde ascites på billeddiagnostik, men uden kliniske symptomer); ukontrolleret eller moderat eller mere pleural effusion og perikardiel effusion;
• 5) Hvis der er en historie med gastrointestinal blødning eller en klar tendens til gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før start af studiebehandlingen, såsom blødningsrisiko eller svære esophageal og gastriske varicer, lokale aktive gastrointestinale ulcuslæsioner og vedvarende positivt fækalt okkult blod , bør de ikke inkluderes i gruppen (hvis det fækale okkulte blod er positivt ved baseline, kan det undersøges igen, og hvis det stadig er positivt efter genundersøgelse, er gastroduodenal endoskopi (EGD) påkrævet, og esophagogastriske varicer med EGD, der tyder på en risiko af blødning er ikke berettiget);
• 6) Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller abdominal absces inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
• 7) Kendt tilstedeværelse af arvelig eller erhvervet blødning (f.eks. koagulopati) eller trombofili, f.eks. hos patienter med hæmofili; aktuelle eller nylige (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling) brug af fulddosis orale eller injicerbare antikoagulantia eller trombolytika til terapeutiske formål (lavdosis aspirin, lavmolekylært heparin, profylaktisk brug tilladt);
• 8) nuværende eller nylig brug (inden for 10 dage før undersøgelsesbehandling) af aspirin (> 325 mg/dag (maksimal trombocythæmmende dosis) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol;
• 9) Trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli osv., forekom inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen;

• 10) Kliniske symptomer eller sygdomme i hjertet, der ikke er godt kontrolleret, såsom:

  1. LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) < 50 % i henhold til New York Heart Association (NYHA) standard II eller højere hjertedysfunktion eller hjertefarve Doppler ultralydsundersøgelse;
  2. ustabil angina pectoris;
  3. Myokardieinfarkt inden for 1 år før start af undersøgelsesbehandling;
  4. Supraventrikulære eller ventrikulære arytmier af klinisk betydning kræver behandling eller intervention;
  5. QTc > 450ms (han); QTc > 470ms (hun) (QTc-interval beregnes ved Fridericia-formlen; hvis QTc er unormalt, kan det detekteres tre gange med et interval på 2 minutter, og gennemsnitsværdien tages);
• 11)Hypertension, der ikke er godt kontrolleret af antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg) (baseret på gennemsnittet af BP-aflæsninger opnået fra ≥ 2 målinger) tillader brugen af ​​antihypertensiv terapi for at opnå ovenstående parametre; tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
• 12) Større vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller med nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; svære, uhelede eller udspringende sår og aktive sår eller ubehandlede brud; Større kirurgi er blevet udført inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (bortset fra diagnose) eller forventes at blive udført i løbet af undersøgelsesperioden;
• 13) Der er tegn på intraabdominal pneumatose, som ikke kan forklares ved punktering eller nylig operation;
• 14) tidligere eller nuværende metastaser i centralnervesystemet; Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje eller kar (f.eks. total okklusion af hovedportalvenen eller vena cava på grund af tumorinvasion, hvor hovedportalvenen er sammenløbet af miltvenen og mesenterialvenen superior, og hvor leverportvenen deler sig i venstre og højre grene) eller en stor mediastinal tumormasse placeret i midten (< 30 mm fra carina) bør udelukkes fra gruppen;
• 15) Patienter med tidligere hepatisk encefalopati; Aktuel interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, eller en tidligere historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, der kræver hormonbehandling, eller anden lungefibrose, organiserende lungebetændelse, der kan interferere med bedømmelsen og håndteringen af ​​immunrelateret lungetoksicitet (f. Bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, lægemiddel-associeret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på computertomografi (CT) billeder af brystet under screeningsperioden, eller personer med alvorligt nedsat lungefunktion, med en historie med strålingspneumonitis i permissive felt; aktiv tuberkulose;
• 16) Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med potentiale for recidiv (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme [kun patienter, der kan kontrolleres af hormonudskiftning terapi kan være inkluderet]); Patienter med hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling, såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, kontrolleret type I diabetes mellitus i insulinbehandling eller astma, der er helt forsvundet i barndommen og ikke kræver nogen intervention i voksenalderen, kan inkluderes; astmapatienter, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, er muligvis ikke inkluderet;
• 17) brug af immunsuppressiv eller systemisk hormonbehandling til immunsuppression (dosis > 10 mg/dag prednison eller andet iso-effektivt hormon) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling;
• 18) Kendt historie med alvorlig allergi over for ethvert monoklonalt antistoflægemiddel;
• 19) Alvorlig infektion inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse; terapeutiske antibiotika indgivet oralt eller intravenøst ​​inden for 2 uger før starten af ​​studiebehandlingen (patienter, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektion eller forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom er kvalificerede til undersøgelsen);
• 20) patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (såsom HIV-infektion);
• 21) samtidig infektion med hepatitis B og hepatitis C;
• 22) Har modtaget levende svækket vaccine inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen eller forventes at kræve en sådan vaccine under behandling med eller inden for 60 dage efter den sidste dosis af Aderbelizumab. Efter investigators vurdering har patienten andre faktorer, som kan påvirke resultaterne af undersøgelsen eller føre til tvungen afbrydelse af undersøgelsen, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykisk sygdom), der kræver kombineret behandling, alvorlige laboratorieabnormiteter, ledsaget af familiemæssige eller sociale faktorer, som vil påvirke patientens sikkerhed.