Адебрелимаб и ИТК в сочетании с GEMOX в терапии первой линии распространенного рака желчных путей (BTC)

Критерии включения:

• 1) Пациент добровольно принял участие в исследовании и подписал информированное согласие;
• 2) ≥ 18 лет (рассчитывается на день подписания информированного согласия), мужского или женского пола;
• 3) Пациенты с распространенными злокачественными опухолями желчевыводящих путей, подтвержденными гистопатологией или цитологией;
• 4) Субъекты должны быть в состоянии предоставить свежую или архивированную опухолевую ткань (фиксированные в формалине и залитые в парафин блоки [FFPE] или не менее 5 неокрашенных слайдов FFPE) и отчеты о своих патологиях. Если от субъекта доступно менее 5 неокрашенных слайдов или опухолевая ткань недоступна (например, из-за исчерпания предыдущих диагностических тестов), набор может быть разрешен в индивидуальном порядке после обсуждения;
• 5) Субъект не пригоден для хирургического вмешательства или у него прогресс после операции и/или местного лечения;
• 6) Пациенты с прогрессированием после местной терапии, если местная терапия (включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, артериальную эмболизацию, артериальную инфузию, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола) была завершена как минимум за 4 недели до исходной визуализации. сканирование, токсичность (за исключением алопеции), вызванная местным лечением, должна быть восстановлена ​​до уровня «Общие терминологические критерии для нежелательных явлений» Национального института рака, версия 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), рейтинг ≤ 1;
• 7) Отсутствие предшествующей системной терапии БТК.
• 8) По крайней мере одно измеримое образование (согласно требованиям RECIST v1.1, длинный диаметр измеряемого образования при спиральной КТ составляет ≥ 10 мм или короткий диаметр увеличенного лимфатического узла ≥ 15 мм; поражение, которое получавший в прошлом местное лечение, может быть использован в качестве целевого поражения после подтверждения прогресса в соответствии с критериями RECIST v1.1)
• 9) Оценка физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляла 0 ~ 2 (стандарт оценки ECOG см. в Приложении 1);
• 10) Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
• 11) Функции основных органов в основном нормальные, имеются серьезные нарушения крови, сердца, легких, печени, почек, костного мозга и других функций, а также иммунодефицитные заболевания, соответствующие требованиям протокола: А) Рутинное исследование крови: (за исключением гемоглобина, отсутствие переливания крови в течение 14 дней до скрининга, отсутствие применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF] и отсутствие применения корректирующей терапии в течение 7 дней) I. Гемоглобин ≥ 90 г/л; II. Число нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л; III. Количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л; Б) Биохимическое исследование: (без переливания альбумина в течение 14 дней) I. Сывороточный альбумин ≥ 29 г/л; II. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); III. Общий билирубин (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;

IV. Креатинин Cr ≤ 1,5 X ВГН или клиренс Cr > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта ниже):

Мужчины: клиренс Cr = ((140-возраст) × масса тела)/ (72 × Cr в крови) Женщины: клиренс Cr = ((140-возраст) × масса тела)/ (72 × Cr в крови) × 0,85 Единица веса: кг ; Единица измерения Cr в крови: мг/мл; V. Белок в моче <2+ (если белок в моче ≥2+, белок в суточной (H) моче можно определить количественно, а белок в суточной моче <1,0 г можно включить в группу); C) Функция свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (можно проверить на предмет использования стабильной дозы антикоагулянтной терапии, такой как низкомолекулярный гепарин или варфарин, и МНО находится в пределах ожидаемого). терапевтический диапазон антикоагулянта); Г) Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; при отклонении от нормы следует проверить уровни Т3 и Т4, а если уровни Т3 и Т4 в норме, их можно включить; Цветная допплеровская эхокардиография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была больше или равна 60%.

• 12) Фертильные женщины: должны согласиться воздерживаться от секса (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать надежный, эффективный метод контрацепции в течение не менее 120 дней с момента подписания информированного согласия до окончательного введения исследуемого препарата. Тест на ХГЧ в сыворотке крови должен быть отрицательным в течение 7 дней до начала исследуемого лечения; И обязательно не лактирующая. Женщина считается фертильной, если у нее были менструации, она еще не достигла статуса постменопаузы (нет непрерывных менструаций в течение ≥12 месяцев, не обнаружено никаких причин, кроме менопаузы) и не подвергалась стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб или двусторонней перевязке маточных труб). овариэктомия).
• 13) Для пациентов мужского пола, партнером которых является женщина репродуктивного возраста, они должны согласиться воздерживаться от секса в течение не менее 120 дней с момента подписания информированного согласия до окончательного введения исследуемого препарата или использовать надежный и эффективный метод. контрацепции. Субъекты мужского пола также должны были согласиться не сдавать сперму в течение того же периода времени. Субъекты мужского пола, имеющие беременную партнершу, обязаны использовать презервативы и не нуждаются в использовании других методов контрацепции.

Критерий исключения:

• 1) Активные злокачественные новообразования, кроме BTC, в течение 5 лет или одновременно. В эту группу можно включить излеченные локализованные опухоли, такие как базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностная карцинома мочевого пузыря, карцинома предстательной железы in situ, карцинома шейки матки in situ, карцинома молочной железы in situ и т.д.
• 2) Пациенты, готовящиеся к трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга или ранее получившие ее;
• 3) лечение другим исследуемым препаратом, полученное в течение 28 дней до начала исследуемого лечения;
• 4) Умеренный и тяжелый асцит с клиническими симптомами, т.е. требующий терапевтической пункции, дренирования или балл по шкале Чайлд-Пью > 2 (за исключением случаев, у которых при визуализации наблюдается лишь небольшое количество асцита, но без клинических симптомов); неконтролируемый или умеренный или более плевральный выпот и выпот в перикард;
• 5) Если в анамнезе имеется желудочно-кишечное кровотечение или определенная тенденция к желудочно-кишечному кровотечению в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, например, риск кровотечения или тяжелое варикозное расширение вен пищевода и желудка, локальные активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и постоянный положительный результат на скрытую кровь в кале. , их не следует включать в группу (если исходно анализ кала на скрытую кровь положительный, его можно повторно исследовать, а если результат повторного исследования остается положительным, необходима гастродуоденальная эндоскопия (ФГДС), а также варикозно расширенные венозные сосуды пищевода с ФГДС, предполагающие риск кровотечения не имеют право);
• 6) Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
• 7) известное наличие наследственного или приобретенного кровотечения (например, коагулопатии) или тромбофилии, например, у пациентов с гемофилией; текущий или недавний (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) прием полных доз пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях (низкие дозы аспирина, низкомолекулярный гепарин, разрешено профилактическое применение);
• 8) текущий или недавний прием (в течение 10 дней до исследуемого лечения) аспирина (> 325 мг/день (максимальная антиагрегантная доза) или дипиридамола, тиклопидина, клопидогреля и цилостазола;
• 9) Тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоэмболия легочной артерии и т. д., произошли в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;

• 10) Клинические симптомы или заболевания сердца, которые недостаточно контролируются, например:

  1. ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) < 50% в соответствии со стандартом II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при дисфункции сердца II или выше или при цветном допплеровском исследовании сердца;
  2. нестабильная стенокардия;
  3. Инфаркт миокарда в течение 1 года до начала исследуемого лечения;
  4. Суправентрикулярные или желудочковые аритмии клинического значения требуют лечения или вмешательства;
  5. QTc > 450 мс (мужской); QTc > 470 мс (женский) (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; при отклонении QTc от нормы его можно обнаружить трижды с интервалом 2 минуты и берут среднее значение);
• 11) Гипертония, которая плохо контролируется антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.) (на основании средних показателей АД, полученных в результате ≥ 2 измерений), позволяет использовать антигипертензивную терапию для достижения вышеуказанного параметры; предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия;
• 12) Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; тяжелые, незаживающие или нераскрывающиеся раны, активные язвы или нелеченные переломы; Крупное хирургическое вмешательство было выполнено в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (за исключением диагностики) или ожидается, что оно будет выполнено в течение периода исследования;
• 13) Имеются данные о внутрибрюшном пневматозе, который не может быть объяснен пункцией или недавней операцией;
• 14) предшествующие или настоящие метастазы в центральную нервную систему; Метастатическое заболевание, затрагивающее основные дыхательные пути или сосуды (например, полная окклюзия главной воротной вены или полой вены из-за инвазии опухоли, когда главная воротная вена является местом слияния селезеночной вены и верхней брыжеечной вены и где печеночная воротная вена разделяется на левую и правую ветви) или крупное опухолевое образование средостения, расположенное в центре (<30 мм от киля), следует исключить из группы;
• 15) Пациенты с печеночной энцефалопатией в анамнезе; Текущая интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, или интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующие гормональной терапии, или другой фиброз легких, организующаяся пневмония, которая может мешать вынесению решения и лечению легочной токсичности, связанной с иммунитетом (например. облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственная пневмония, идиопатическая пневмония или признаки активной пневмонии на изображениях компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в период скрининга, или субъекты с тяжелыми нарушениями функции легких, с радиационным пневмонитом в анамнезе разрешительное поле; активный туберкулез;
• 16) Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе с потенциалом рецидива (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [только субъекты, которых можно контролировать заместительной гормональной терапией). может быть включена терапия]); Могут быть включены субъекты с кожными заболеваниями, которые не требуют системного лечения, такими как витилиго, псориаз, алопеция, контролируемый сахарный диабет I типа на терапии инсулином или астма, которая полностью разрешилась в детстве и не требует какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; пациенты с астмой, которым требуется медицинское вмешательство с применением бронходилятаторов, не могут быть включены;
• 17) применение иммунодепрессантов или системной гормональной терапии для иммуносупрессии (доза > 10 мг/день преднизолона или другого изоэффективного гормона) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения;
• 18) Известная тяжелая аллергия на любой препарат моноклональных антител в анамнезе;
• 19) Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии; терапевтические антибиотики, вводимые перорально или внутривенно в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (к участию в исследовании допускаются пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких);
• 20) пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, при ВИЧ-инфекции);
• 21) коинфекция гепатита В и гепатита С;
• 22) Получили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или предположительно потребуется такая вакцина во время лечения или в течение 60 дней после приема последней дозы адербелизумаба. По мнению исследователя, у пациента имеются другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к принудительному прекращению исследования, например, алкоголизм, злоупотребление наркотиками, другие серьезные заболевания (в том числе психические заболевания), требующие комбинированного лечения, серьезные лабораторные отклонения, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые повлияют на результаты исследования. безопасность пациента.