Adebrelimab und ein TKI in Kombination mit GEMOX in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Gallengangskrebs (BTC)

Einschlusskriterien:

• 1) Der Patient nahm freiwillig an der Studie teil und unterzeichnete die Einverständniserklärung;
• 2) ≥ 18 Jahre alt (berechnet am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung), männlich oder weiblich;
• 3) Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren der Gallenwege, bestätigt durch Histopathologie oder Zytologie;
• 4) Die Probanden müssen in der Lage sein, frisches oder archiviertes Tumorgewebe (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Blöcke oder mindestens 5 ungefärbte FFPE-Objektträger) und ihre Pathologieberichte bereitzustellen. Wenn von der Person weniger als 5 ungefärbte Objektträger verfügbar sind oder kein Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. aufgrund der Erschöpfung früherer diagnostischer Tests), kann die Einschreibung im Einzelfall nach Absprache gestattet werden;
• 5) Das Subjekt ist für eine Operation nicht geeignet oder hat nach einer Operation und/oder einer lokalen Behandlung Fortschritte gemacht;
• 6) Patienten mit Progression nach lokaler Therapie, bei denen die lokale Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, arterielle Embolisation, arterielle Infusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion) mindestens 4 Wochen vor der Basisbildgebung abgeschlossen wurde Scan, Toxizität (außer Alopezie), die durch topische Behandlung verursacht wird, muss auf die Bewertung ≤ 1 des National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) zurückgesetzt werden;
• 7) Keine vorherige systemische Therapie für BTC
• 8) Mindestens eine messbare Läsion (gemäß den Anforderungen von RECIST v1.1 beträgt der lange Durchmesser der messbaren Läsion im Spiral-CT-Scan ≥ 10 mm oder der kurze Durchmesser des vergrößerten Lymphknotens beträgt ≥ 15 mm; die Läsion, die in der Vergangenheit eine lokale Behandlung erhalten hat, kann als Zielläsion verwendet werden, nachdem der Fortschritt gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 bestätigt wurde.)
• 9) Der Score für die körperliche Verfassung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug 0 bis 2 (siehe Anhang 1 für den ECOG-Score-Standard);
• 10) Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
• 11) Die Funktionen der Hauptorgane sind grundsätzlich normal und es liegen schwerwiegende Anomalien von Blut, Herz, Lunge, Leber, Niere, Knochenmark und anderen Funktionen sowie Immunschwächekrankheiten vor, die den Anforderungen des Protokolls entsprechen: A) Routinemäßige Blutuntersuchung: (außer Hämoglobin, keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, keine Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF] und keine Verwendung einer Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen) I. Hämoglobin ≥ 90 G/L; II. Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L; III. Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/L; B) Biochemische Untersuchung: (keine Albumintransfusion innerhalb von 14 Tagen) I. Serumalbumin ≥ 29 G/L; II. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); III. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-faches ULN;

IV. Kreatinin Cr ≤ 1,5 x ULN oder Cr-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel unten):

Männlich: Cr-Clearance = ( (140-Alter) × Körpergewicht)/ (72 × Blut-Cr) Weiblich: Cr-Clearance = ( (140-Alter) × Körpergewicht)/ (72 × Blut-Cr) × 0,85 Gewichtseinheit: kg ; Blut-Cr-Einheit: mg/ml; V. Urinprotein < 2 + (wenn Urinprotein ≥ 2 +, kann 24-Stunden-Urinprotein (H) quantifiziert werden und 24-Stunden-Urinprotein < 1,0 G kann in die Gruppe aufgenommen werden); C) Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (kann auf die Verwendung einer stabilen Dosis einer Antikoagulanzientherapie wie Heparin oder Warfarin mit niedrigem Molekulargewicht untersucht werden und INR liegt innerhalb der Erwartungen therapeutische Breite des Antikoagulans); D) Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; wenn sie abnormal sind, sollten die T3- und T4-Werte untersucht werden, und wenn die T3- und T4-Werte normal sind, können sie einbezogen werden; Farbdoppler-Echokardiographie: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) war größer oder gleich 60 %.

• 12) Fruchtbare Frauen: müssen zustimmen, für mindestens 120 Tage ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zur endgültigen Verabreichung des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder eine zuverlässige, wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Der Serum-HCG-Test muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung negativ sein; Und darf nicht säugend sein. Eine Frau gilt als fruchtbar, wenn sie menstruiert hat, noch nicht den postmenopausalen Status erreicht hat (keine ununterbrochenen Perioden über ≥ 12 Monate, keine andere Ursache als die Menopause gefunden) und sich keiner Sterilisation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Sterilisation) unterzogen hat Oophorektomie).
• 13) Männliche Patienten, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen zustimmen, für mindestens 120 Tage ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zur endgültigen Verabreichung des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder eine zuverlässige und wirksame Methode anzuwenden der Empfängnisverhütung. Männliche Probanden mussten außerdem zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Männliche Probanden mit einer schwangeren Partnerin müssen Kondome verwenden und müssen keine anderen Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1) Aktive maligne Erkrankungen außer BTC innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Geheilte lokalisierte Tumoren wie Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächliche Blasenkarzinome, Prostatakarzinome in situ, Zervixkarzinome in situ, Brustkarzinome in situ usw. könnten in die Gruppe aufgenommen werden.
• 2) Patienten, die sich auf eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation vorbereiten oder diese bereits erhalten haben;
• 3) Andere medikamentöse Prüfbehandlungen, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden;
• 4) Mittelschwerer und schwerer Aszites mit klinischen Symptomen, der eine therapeutische Punktion, Drainage oder einen Child-Pugh-Score > 2 erfordert (außer bei Patienten mit nur geringem Aszites auf der Bildgebung, aber ohne klinische Symptome); unkontrollierter oder mäßiger oder stärkerer Pleuraerguss und Perikarderguss;
• 5) Wenn in der Vorgeschichte Magen-Darm-Blutungen aufgetreten sind oder eine eindeutige Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung besteht, wie z. B. Blutungsrisiko oder schwere Ösophagus- und Magenvarizen, lokal aktive Magen-Darm-Geschwürläsionen und anhaltend positives okkultes Blut im Stuhl , sollten sie nicht in die Gruppe aufgenommen werden (wenn das okkulte Blut im Stuhl zu Studienbeginn positiv ist, kann es erneut untersucht werden, und wenn es nach der erneuten Untersuchung immer noch positiv ist, ist eine gastroduodenale Endoskopie (EGD) erforderlich, und ösophagogastrische Varizen mit EGD weisen auf ein Risiko hin von Blutungen sind nicht förderfähig);
• 6) Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder Bauchabszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
• 7) Bekanntes Vorliegen einer angeborenen oder erworbenen Blutung (z. B. Koagulopathie) oder Thrombophilie, z. B. bei Patienten mit Hämophilie; aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung oraler oder injizierbarer Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken (niedrig dosiertes Aspirin, niedermolekulares Heparin, prophylaktische Anwendung zulässig);
• 8) aktuelle oder kürzliche Einnahme (innerhalb von 10 Tagen vor der Studienbehandlung) von Aspirin (> 325 mg/Tag (maximale Thrombozytenaggregationshemmendosis) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol;
• 9) Thrombotische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), Lungenembolie usw. traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung auf;

• 10) Klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, die nicht gut kontrolliert werden, wie zum Beispiel:

  1. LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) < 50 % gemäß Standard II der New York Heart Association (NYHA) oder höher Herzfunktionsstörung oder kardiale Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung;
  2. instabile Angina pectoris;
  3. Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studienbehandlung;
  4. Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien von klinischer Bedeutung erfordern eine Behandlung oder Intervention;
  5. QTc > 450 ms (männlich); QTc > 470 ms (weiblich) (Das QTc-Intervall wird nach der Fridericia-Formel berechnet; wenn QTc abnormal ist, kann es dreimal im Abstand von 2 Minuten erkannt werden, und der Durchschnittswert wird genommen);
• 11) Bluthochdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg) (basierend auf dem Durchschnitt der Blutdruckwerte aus ≥ 2 Messungen) ermöglicht den Einsatz einer blutdrucksenkenden Therapie, um das oben Genannte zu erreichen Parameter; frühere hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
• 12) Schwere Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; schwere, nicht verheilte oder dehiszente Wunden sowie aktive Geschwüre oder unbehandelte Brüche; Größere chirurgische Eingriffe wurden innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt (mit Ausnahme der Diagnose) oder werden voraussichtlich während des Studienzeitraums durchgeführt;
• 13) Es gibt Hinweise auf eine intraabdominale Pneumatose, die nicht durch eine Punktion oder eine kürzlich durchgeführte Operation erklärt werden kann;
• 14) frühere oder gegenwärtige Metastasen im Zentralnervensystem; Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Gefäße betrifft (z. B. vollständiger Verschluss der Hauptportalvene oder Hohlvene aufgrund einer Tumorinvasion, wobei die Hauptportalvene der Zusammenfluss der Milzvene und der oberen Mesenterialvene ist und sich die Leberportalvene teilt in den linken und rechten Zweig) oder eine große mediastinale Tumormasse in der Mitte (< 30 mm von der Carina entfernt) sollten aus der Gruppe ausgeschlossen werden;
• 15) Patienten mit hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte; Aktuelle interstitielle Pneumonie oder interstitielle Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Hormontherapie erfordert, oder anderer Lungenfibrose, die eine Lungenentzündung hervorruft, die die Beurteilung und Behandlung einer immunbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann (z. Bronchiolitis obliterans), Pneumokoniose, arzneimittelassoziierte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder Hinweise auf eine aktive Pneumonie auf Computertomographiebildern (CT) des Brustkorbs während des Screening-Zeitraums oder Personen mit stark eingeschränkter Lungenfunktion, bei denen in der Vorgeschichte eine Strahlenpneumonitis aufgetreten ist freizügiges Feld; aktive Tuberkulose;
• 16) Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit der Möglichkeit eines Wiederauftretens (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [nur Personen, die durch Hormonersatz kontrolliert werden können Therapie kann enthalten sein]); Personen mit Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, kontrollierter Typ-I-Diabetes mellitus unter Insulintherapie oder Asthma, das im Kindesalter vollständig abgeklungen ist und im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können eingeschlossen werden; Asthmapatienten, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren benötigen, dürfen nicht eingeschlossen werden;
• 17) Verwendung eines Immunsuppressivums oder einer systemischen Hormontherapie zur Immunsuppression (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes isowirksames Hormon) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
• 18) Bekannte schwere Allergie gegen ein monoklonales Antikörpermedikament in der Vorgeschichte;
• 19) Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung; therapeutische Antibiotika, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oral oder intravenös verabreicht werden (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder zur Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, sind für die Studie geeignet);
• 20) Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion);
• 21) Koinfektion mit Hepatitis B und Hepatitis C;
• 22) Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder werden voraussichtlich einen solchen Impfstoff während der Behandlung mit oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis von Aderbelizumab benötigen. Nach Einschätzung des Prüfarztes hat der Patient andere Faktoren, die können die Ergebnisse der Studie beeinflussen oder zu einem erzwungenen Abbruch der Studie führen, wie z. B. Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, schwerwiegende Laboranomalien, begleitet von familiären oder sozialen Faktoren, die Auswirkungen haben die Sicherheit des Patienten.