Adebrelimab en een TKI in combinatie met GEMOX bij eerstelijnsbehandeling van gevorderde galwegkanker (BTC)

Inclusiecriteria:

• 1) De patiënt heeft vrijwillig deelgenomen aan het onderzoek en de geïnformeerde toestemming ondertekend;
• 2) ≥ 18 jaar oud (berekend op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming), man of vrouw;
• 3) Patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren van de galwegen, bevestigd door histopathologie of cytologie;
• 4) De proefpersonen moeten vers of gearchiveerd tumorweefsel (in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE]-blokken of ten minste vijf ongekleurde FFPE-glaasjes) en hun pathologierapporten kunnen overleggen. Als er minder dan 5 ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn van de proefpersoon of als er geen tumorweefsel beschikbaar is (bijvoorbeeld vanwege uitputting van eerdere diagnostische tests), kan inschrijving per geval na overleg worden toegestaan;
• 5) De patiënt is niet geschikt voor een operatie, of heeft progressie vertoond na een operatie en/of lokale behandeling;
• 6) Patiënten met progressie na lokale therapie, waarbij lokale therapie (inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, arteriële embolisatie, arteriële infusie, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie) ten minste 4 weken voorafgaand aan de basislijnbeeldvorming is voltooid scan, Toxiciteit (behalve alopecia) veroorzaakt door plaatselijke behandeling moet worden hersteld volgens de classificatie van het National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ 1;
• 7) Geen eerdere systemische therapie voor BTC
• 8) Ten minste één meetbare laesie (volgens de vereisten van RECIST v1.1 is de lange diameter van de meetbare laesie op een spiraalvormige CT-scan ≥ 10 mm of de korte diameter van de vergrote lymfeklier is ≥ 15 mm; de laesie die in het verleden een lokale behandeling heeft ondergaan, kan als doellaesie worden gebruikt nadat de voortgang is bevestigd volgens de criteria van RECIST v1.1)
• 9) De fysieke conditiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) was 0 ~ 2 (zie bijlage 1 voor de ECOG-scorestandaard);
• 10) Verwachte overleving ≥ 12 weken;
• 11) De functies van de belangrijkste organen zijn in principe normaal, en er zijn ernstige afwijkingen van het bloed, het hart, de longen, de lever, de nieren, het beenmerg en andere functies en immuundeficiëntieziekten, die voldoen aan de vereisten van het protocol: A) Routinematig bloedonderzoek: (behalve voor hemoglobine, geen bloedtransfusie binnen 14 dagen vóór screening, geen gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] en geen gebruik van corrigerende therapie binnen 7 dagen) I. Hemoglobine ≥ 90 G/L; II. Aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l; III. Aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 109/l; B) Biochemisch onderzoek: (geen albuminetransfusie binnen 14 dagen) I. Serumalbumine ≥ 29 G/L; II. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); III. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 keer ULN;

IV. Creatinine Cr ≤ 1,5 x ULN of Cr-klaring > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule hieronder):

Man: Cr-klaring = ((leeftijd 140) × lichaamsgewicht)/ (72 × Cr in bloed) Vrouw: Cr-klaring = ((leeftijd 140) × lichaamsgewicht)/ (72 × Cr in bloed) × 0,85 Gewichtseenheid: kg ; Bloed Cr-eenheid: mg/ml; V. Urine-eiwit < 2 + (als urine-eiwit ≥ 2 +, 24-uurs (H) urine-eiwit kan worden gekwantificeerd en 24-uurs urine-eiwit < 1,0 G kan in de groep worden opgenomen); C) Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN (kan worden gescreend op het gebruik van een stabiele dosis antistollingstherapie, zoals heparine met een laag molecuulgewicht of warfarine, en de INR ligt binnen de verwachte therapeutisch bereik van antistollingsmiddel); D) Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ ULN; als de waarden abnormaal zijn, moeten de T3- en T4-waarden worden onderzocht, en als de T3- en T4-waarden normaal zijn, kunnen deze worden opgenomen; Kleurendoppler-echocardiografie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) was groter dan of gelijk aan 60%.

• 12) Vruchtbare vrouwen: moeten ermee instemmen zich te onthouden van seks (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een betrouwbare, effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende ten minste 120 dagen vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot de uiteindelijke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De serum-HCG-test moet binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling negatief zijn; En mag geen borstvoeding geven. Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd als zij menstrueert, de postmenopauze nog niet heeft bereikt (geen aaneengesloten menstruatie gedurende ≥12 maanden, er is geen andere oorzaak dan de menopauze gevonden) en geen sterilisatie heeft ondergaan (zoals hysterectomie, bilaterale afbinden van de eileiders of bilaterale afbinding van de eileiders). ovariëctomie).
• 13) Voor mannelijke patiënten van wie de partner een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, moeten zij ermee instemmen zich te onthouden van seks gedurende ten minste 120 dagen vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot de uiteindelijke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of om een ​​betrouwbare en effectieve methode te gebruiken van anticonceptie. Mannelijke proefpersonen moesten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Mannelijke proefpersonen met een zwangere partner zijn verplicht condooms te gebruiken en hoeven geen andere anticonceptiemethoden te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• 1) Actieve maligniteiten anders dan BTC binnen 5 jaar of tegelijkertijd. Genezen gelokaliseerde tumoren, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig blaascarcinoom, prostaatcarcinoom in situ, baarmoederhalscarcinoom in situ, borstcarcinoom in situ, enz., zouden in de groep kunnen worden opgenomen.
• 2) Patiënten die zich voorbereiden op een orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie of deze eerder hebben ondergaan;
• 3) Andere experimentele geneesmiddelenbehandeling ontvangen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
• 4) Matige en ernstige ascites met klinische symptomen, d.w.z. waarvoor therapeutische punctie, drainage of Child-Pugh-score > 2 nodig is (behalve voor degenen met slechts een kleine hoeveelheid ascites op beeldvorming maar zonder klinische symptomen); ongecontroleerde of matige of meer pleurale effusie en pericardiale effusie;
• 5) Als er een voorgeschiedenis is van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, zoals risico op bloedingen of ernstige slokdarm- en maagvarices, lokale actieve gastro-intestinale ulcera en aanhoudend positief fecaal occult bloed mogen ze niet in de groep worden opgenomen (als het fecaal occulte bloed bij aanvang positief is, kan het opnieuw worden onderzocht, en als het na heronderzoek nog steeds positief is, is gastroduodenale endoscopie (EGD) vereist, en oesofagogastrische varices waarbij EGD een risico suggereert van bloedingen komen niet in aanmerking);
• 6) Buikfistel, gastro-intestinale perforatie of abces in de buik binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
• 7) Bekende aanwezigheid van erfelijke of verworven bloedingen (bijvoorbeeld coagulopathie) of trombofilie, bijvoorbeeld bij patiënten met hemofilie; huidig ​​of recent (binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik van volledige dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden (lage dosis aspirine, heparine met laag molecuulgewicht, profylactisch gebruik toegestaan);
• 8) huidig ​​of recent gebruik (binnen 10 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling) van aspirine (> 325 mg/dag (maximale bloedplaatjesaggregatiedosis) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol;
• 9) Trombotische of embolische voorvallen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief TIA, hersenbloeding, herseninfarct), longembolie, enz., vonden plaats binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;

• 10) Klinische symptomen of ziekten van het hart die niet goed onder controle zijn, zoals:

  1. LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) < 50% volgens standaard II van de New York Heart Association (NYHA) of hoger hartdisfunctie of echografisch onderzoek van cardiale kleurendoppler;
  2. onstabiele angina pectoris;
  3. Myocardinfarct binnen 1 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
  4. Supraventriculaire of ventriculaire aritmieën van klinische betekenis vereisen behandeling of interventie;
  5. QTc > 450 ms (mannelijk); QTc > 470 ms (vrouwelijk) (QTc-interval wordt berekend met de Fridericia-formule; als QTc abnormaal is, kan dit drie keer worden gedetecteerd met een interval van 2 minuten, en wordt de gemiddelde waarde genomen);
• 11) Hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden door antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg) (gebaseerd op het gemiddelde van de bloeddrukmetingen verkregen uit ≥ 2 metingen) maakt het gebruik van antihypertensieve therapie mogelijk om het bovenstaande te bereiken parameters; eerdere hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
• 12) Ernstige vasculaire ziekte (bijvoorbeeld een aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of met recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; ernstige, niet-genezen of openspringende wonden, en actieve zweren of onbehandelde fracturen; Een grote operatie is uitgevoerd binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (behalve voor de diagnose) of zal naar verwachting tijdens de onderzoeksperiode worden uitgevoerd;
• 13) Er zijn aanwijzingen voor intra-abdominale pneumatose die niet kan worden verklaard door een punctie of een recente operatie;
• 14) eerdere of huidige metastasen van het centrale zenuwstelsel; Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn (bijvoorbeeld totale occlusie van de hoofdpoortader of vena cava als gevolg van tumorinvasie, waarbij de hoofdpoortader de samenvloeiing is van de miltader en de superieure mesenteriale ader en waar de leverpoortader zich verdeelt in de linker- en rechtertakken) of een grote mediastinale tumormassa in het midden (< 30 mm van de carina) moet van de groep worden uitgesloten;
• 15) Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie; Huidige interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte waarvoor hormoontherapie nodig is, of andere longfibrose, die een longontsteking veroorzaakt die de beoordeling en behandeling van immuungerelateerde longtoxiciteit kan verstoren (bijv. Bronchiolitis obliterans), pneumoconiose, geneesmiddelgeassocieerde pneumonie, idiopathische pneumonie of tekenen van actieve pneumonie op computertomografie (CT)-beelden van de borstkas tijdens de screeningperiode, of bij personen met een ernstig verminderde longfunctie, met een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in de tolerant veld; actieve tuberculose;
• 16) Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met kans op herhaling (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [alleen patiënten die onder controle kunnen worden gehouden door hormoonsubstitutie therapie kan inbegrepen zijn]); Patiënten met huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is, zoals vitiligo, psoriasis, alopecia, gecontroleerde diabetes mellitus type I met insulinetherapie, of astma dat volledig is verdwenen in de kindertijd en geen interventie op volwassen leeftijd vereist, kunnen worden opgenomen; astmapatiënten die medische interventie met luchtwegverwijders nodig hebben, worden mogelijk niet opgenomen;
• 17) gebruik van immunosuppressiva of systemische hormoontherapie voor immunosuppressie (dosis > 10 mg/dag prednison of ander iso-effectief hormoon) binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
• 18) Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergie voor een geneesmiddel met monoklonale antilichamen;
• 19) Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking; therapeutische antibiotica oraal of intraveneus toegediend binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen, komen in aanmerking voor het onderzoek);
• 20) patiënten met een aangeboren of verworven immuundeficiëntie (zoals een HIV-infectie);
• 21) gelijktijdige infectie met hepatitis B en hepatitis C;
• 22) Binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een levend verzwakt vaccin hebben gekregen of naar verwachting een dergelijk vaccin nodig hebben tijdens de behandeling met of binnen 60 dagen na de laatste dosis Aderbelizumab. Naar het oordeel van de onderzoeker heeft de patiënt andere factoren die de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden of tot gedwongen beëindiging van het onderzoek kunnen leiden, zoals alcoholisme, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die een gecombineerde behandeling vereisen, ernstige laboratoriumafwijkingen, vergezeld van familiale of sociale factoren, die van invloed kunnen zijn de veiligheid van de patiënt.