Adebrelimab a TKI v kombinaci s GEMOX v léčbě první linie pokročilého karcinomu žlučových cest (BTC)

Kritéria pro zařazení:

• 1) Pacient se dobrovolně zúčastnil studie a podepsal informovaný souhlas;
• 2) ≥ 18 let (počítáno v den podpisu informovaného souhlasu), muž nebo žena;
• 3) Pacienti s pokročilými zhoubnými nádory žlučových cest potvrzenými histopatologií nebo cytologií;
• 4) Subjekty musí být schopny poskytnout čerstvou nebo archivovanou nádorovou tkáň (fixované ve formalínu, zalité v parafínu [FFPE] bloky nebo alespoň 5 nebarvených sklíček FFPE) a jejich patologické zprávy. Pokud je od subjektu k dispozici méně než 5 neobarvených sklíček nebo není k dispozici nádorová tkáň (např. z důvodu vyčerpání předchozích diagnostických testů), může být zařazení povoleno případ od případu po diskusi;
• 5) Subjekt není vhodný pro chirurgický zákrok nebo po operaci a/nebo lokální léčbě progredoval;
• 6) Pacienti s progresí po lokální terapii, kde lokální terapie (včetně, ale bez omezení, chirurgie, radioterapie, arteriální embolizace, arteriální infuze, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu) byla dokončena alespoň 4 týdny před základním zobrazením skenování, Toxicita (kromě alopecie) způsobená topickou léčbou musí být obnovena podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu, verze 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) hodnocení ≤ 1;
• 7) Žádná předchozí systémová léčba BTC
• 8) Alespoň jedna měřitelná léze (podle požadavků RECIST v1.1 je dlouhý průměr měřitelné léze na spirálním CT skenu ≥ 10 mm nebo krátký průměr zvětšené lymfatické uzliny je ≥ 15 mm; léze, která byla v minulosti lokálně léčena, může být použita jako cílová léze po potvrzení progrese podle kritérií RECIST v1.1)
• 9) Skóre fyzické kondice skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bylo 0 ~ 2 (viz příloha 1 pro standard skóre ECOG);
• 10) Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
• 11) Funkce hlavních orgánů jsou v zásadě normální a existují závažné abnormality krve, srdce, plic, jater, ledvin, kostní dřeně a dalších funkcí a imunodeficitní onemocnění, která splňují požadavky protokolu: A) Rutinní vyšetření krve: (s výjimkou hemoglobinu, bez krevní transfuze během 14 dnů před screeningem, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF] a bez použití korekční terapie během 7 dnů) I. Hemoglobin ≥ 90 G/l; II. počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l; III. počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l; B) Biochemické vyšetření: (bez transfuze albuminu do 14 dnů) I. Sérový albumin ≥ 29 G/L; II. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN); III. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 násobek ULN;

IV. Kreatinin Cr ≤ 1,5 X ULN nebo clearance Cr > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec níže):

Muž: clearance Cr = ( (140 let) × tělesná hmotnost)/ (72 × Cr v krvi) Žena: clearance Cr = ( (140 let) × tělesná hmotnost)/ (72 × Cr v krvi) × 0,85 Jednotka hmotnosti: kg ; Krevní jednotka Cr: mg/ml; V. Protein v moči < 2 + (pokud je protein v moči ≥ 2 +, lze kvantifikovat 24hodinovou (H) bílkovinu v moči a do skupiny lze zahrnout bílkovinu ve 24hodinové moči < 1,0 G); C) Koagulační funkce: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (lze provést screening na použití stabilní dávky antikoagulační léčby, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, a INR je v očekávaném rozsahu terapeutické rozmezí antikoagulancií); D) hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN; pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4, a pokud jsou hladiny T3 a T4 normální, mohou být zahrnuty; Barevná dopplerovská echokardiografie: ejekční frakce levé komory (LVEF) byla větší nebo rovna 60 %.

• 12) Plodné ženy: musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat spolehlivou, účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 120 dnů od podpisu informovaného souhlasu do konečného podání studovaného léku. Test HCG v séru musí být negativní do 7 dnů před zahájením studijní léčby; A musí být nelaktující. Žena je považována za plodnou, pokud měla menstruaci, ještě nedosáhla postmenopauzálního stavu (žádná nepřetržitá menstruace po dobu ≥ 12 měsíců, nebyla nalezena žádná jiná příčina než menopauza) a neprodělala sterilizaci (jako je hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomie).
• 13) U pacientů mužského pohlaví, jejichž partnerkou je žena v reprodukčním věku, musí souhlasit s abstinencí od pohlavního styku po dobu nejméně 120 dnů od podpisu informovaného souhlasu do konečného podání studovaného léku, případně s použitím spolehlivé a účinné metody. antikoncepce. Muži také museli souhlasit, že nebudou darovat sperma ve stejném časovém období. Muži s těhotnou partnerkou musí používat kondomy a nemusí používat jiné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• 1) Aktivní malignity jiné než BTC do 5 let nebo ve stejnou dobu. Do skupiny lze zařadit vyléčené lokalizované nádory, jako je bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ, karcinom prsu in situ atd.
• 2) Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánu nebo alogenní kostní dřeně nebo ji již dříve podstoupili;
• 3) jiná hodnocená léčba drogami přijatá do 28 dnů před zahájením studijní léčby;
• 4) Středně těžký a těžký ascites s klinickými příznaky, tj. vyžadující terapeutickou punkci, drenáž nebo Child-Pugh skóre > 2 (s výjimkou těch, kteří mají na zobrazení pouze malé množství ascitu, ale bez klinických příznaků); nekontrolovaný nebo střední nebo více pleurální výpotek a perikardiální výpotek;
• 5) Pokud je v anamnéze gastrointestinální krvácení nebo definitivní tendence k gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, jako je riziko krvácení nebo závažné jícnové a žaludeční varixy, lokální aktivní léze gastrointestinálních vředů a přetrvávající pozitivní skrytá krev ve stolici , neměli by být zařazeni do skupiny (pokud je skrytá krev ve stolici na začátku pozitivní, lze ji znovu vyšetřit, a pokud je po opětovném vyšetření stále pozitivní, je nutná gastroduodenální endoskopie (EGD) a jícnové varixy s EGD svědčící o riziku krvácení nejsou způsobilé);
• 6) břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
• 7) Známá přítomnost dědičného nebo získaného krvácení (např. koagulopatie) nebo trombofilie, např. u pacientů s hemofilií; současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání plné dávky perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické účely (nízká dávka aspirinu, nízkomolekulárního heparinu, povoleno profylaktické použití);
• 8) současné nebo nedávné užívání (během 10 dnů před studijní léčbou) aspirinu (> 325 mg/den (maximální protidestičková dávka) nebo dipyridamolu, tiklopidinu, klopidogrelu a cilostazolu;
• 9) Trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), plicní embolie atd., se vyskytly během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;

• 10) Klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány, jako například:

  1. LVEF (ejekční frakce levé komory) < 50 % podle standardu II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA) srdeční dysfunkce nebo barevné dopplerovské ultrazvukové vyšetření srdce;
  2. nestabilní angina pectoris;
  3. infarkt myokardu během 1 roku před zahájením studijní léčby;
  4. Supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie klinického významu vyžadují léčbu nebo intervenci;
  5. QTc > 450 ms (samec); QTc > 470 ms (žena) (interval QTc se vypočítá podle Fridericia vzorce; pokud je QTc abnormální, lze jej detekovat třikrát v intervalu 2 minut a vezme se průměrná hodnota);
• 11) Hypertenze, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg) (na základě průměru hodnot TK získaných z ≥ 2 měření) umožňuje použití antihypertenzní terapie k dosažení výše uvedeného parametry; předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
• 12) Závažné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo s nedávnou trombózou periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; těžké, nezhojené nebo dehiscentní rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny; Velký chirurgický zákrok byl proveden během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (s výjimkou diagnózy) nebo se očekává, že bude proveden během období studie;
• 13) Existují důkazy o intraabdominální pneumatóze, kterou nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnou operací;
• 14) předchozí nebo současná metastáza centrálního nervového systému; Metastatické onemocnění postihující hlavní dýchací cesty nebo cévy (například totální okluze hlavní portální žíly nebo duté žíly v důsledku nádorové invaze, kde hlavní portální žíla je soutokem slezinné žíly a horní mezenterické žíly a kde se dělí jaterní portální žíla do levé a pravé větve) nebo velký mediastinální nádor umístěný ve středu (< 30 mm od kariny) by měl být vyloučen ze skupiny;
• 15) Pacienti s anamnézou jaterní encefalopatie; Současná intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní onemocnění nebo předchozí anamnéza intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího hormonální léčbu nebo jiná plicní fibróza, organizující se pneumonie, která může interferovat s posouzením a léčbou imunitně podmíněné plicní toxicity (např. Bronchiolitis obliterans), pneumokonióza, pneumonie související s léky, idiopatická pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonie na snímcích hrudníku z počítačové tomografie (CT) během období screeningu, nebo jedinci se závažnou poruchou funkce plic s radiační pneumonitidou v anamnéze permisivní pole; aktivní tuberkulóza;
• 16) Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze s potenciálem recidivy (včetně mimo jiné: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [pouze subjekty, které lze kontrolovat hormonální substitucí terapie může být zahrnuta]); Mohou být zahrnuti jedinci s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, psoriáza, alopecie, kontrolovaný diabetes mellitus I. typu na inzulínové terapii nebo astma, které zcela odeznělo v dětství a nevyžaduje žádnou intervenci v dospělosti; pacienti s astmatem, kteří vyžadují lékařskou intervenci bronchodilatátory, nemusí být zahrnuti;
• 17) použití imunosupresivní nebo systémové hormonální terapie pro imunosupresi (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo jiného izo-účinného hormonu) během 14 dnů před zahájením studijní léčby;
• 18) Známá anamnéza těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku;
• 19) Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie; terapeutická antibiotika podávaná perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci jsou způsobilí pro studii);
• 20) pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (jako je infekce HIV);
• 21) koinfekce hepatitidou B a hepatitidou C;
• 22) Obdrželi živou oslabenou vakcínu během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo se očekává, že takovou vakcínu budou vyžadovat během léčby nebo do 60 dnů od poslední dávky Aderbelizumabu Podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému ukončení studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné laboratorní odchylky, doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečí pacienta.