Adebrelimab y un TKI en combinación con GEMOX en el tratamiento de primera línea de cánceres avanzados de vías biliares (BTC)

Criterios de inclusión:

• 1) El paciente participó voluntariamente en el estudio y firmó el consentimiento informado;
• 2) ≥ 18 años (calculados el día de la firma del consentimiento informado), hombre o mujer;
• 3) Pacientes con tumores malignos avanzados del tracto biliar confirmados por histopatología o citología;
• 4) Los sujetos deben poder proporcionar tejido tumoral fresco o archivado (bloques fijados con formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 5 portaobjetos FFPE sin teñir) y sus informes de patología. Si hay menos de 5 portaobjetos sin teñir disponibles del sujeto o no hay tejido tumoral disponible (por ejemplo, debido al agotamiento de las pruebas de diagnóstico previas), se puede permitir la inscripción caso por caso después de una discusión;
• 5) El sujeto no es apto para cirugía, o ha progresado después de la cirugía y/o tratamiento local;
• 6) Pacientes con progresión después de la terapia local, donde la terapia local (que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización arterial, infusión arterial, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol) se completó al menos 4 semanas antes de las imágenes iniciales. exploración, la toxicidad (excepto alopecia) causada por el tratamiento tópico debe restablecerse a la calificación de Criterios terminológicos comunes para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ 1;
• 7) Sin terapia sistémica previa para BTC
• 8) Al menos una lesión medible (de acuerdo con los requisitos de RECIST v1.1, el diámetro largo de la lesión medible en la tomografía computarizada en espiral es ≥ 10 mm o el diámetro corto del ganglio linfático agrandado es ≥ 15 mm; la lesión que ha recibido tratamiento local en el pasado puede usarse como lesión diana después de que se confirme el progreso de acuerdo con los criterios de RECIST v1.1)
• 9) La puntuación de condición física del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) fue de 0 ~ 2 (consulte el Anexo 1 para conocer el estándar de puntuación ECOG);
• 10) Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
• 11) Las funciones de los órganos principales son básicamente normales y existen anomalías graves de la sangre, el corazón, los pulmones, el hígado, los riñones, la médula ósea y otras funciones y enfermedades de inmunodeficiencia, que cumplen con los requisitos del protocolo: A) Examen de sangre de rutina: (excepto hemoglobina, no se deben realizar transfusiones de sangre dentro de los 14 días anteriores a la evaluación, no se debe usar factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] y no se debe usar terapia correctiva dentro de los 7 días) I. Hemoglobina ≥ 90 G/L; II. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; III. Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L; B) Examen bioquímico: (sin transfusión de albúmina dentro de los 14 días) I. Albúmina sérica ≥ 29 G/L; II. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN); III. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el LSN;

IV. Creatinina Cr ≤ 1,5 X LSN o aclaramiento de Cr > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

Masculino: Aclaramiento de Cr = ((140 años) × peso corporal)/ (72 × Cr en sangre) Mujer: Aclaramiento de Cr = ((140 años) × peso corporal)/ (72 × Cr en sangre) × 0,85 Unidad de peso: kg ; Unidad de Cr en sangre: mg/mL; V. Proteína en orina < 2 + (si proteína en orina ≥ 2 +, se puede cuantificar la proteína en orina de 24 horas (H) y se puede incluir en el grupo la proteína en orina de 24 horas < 1,0 G); C) Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y cociente normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (se puede evaluar el uso de una dosis estable de terapia anticoagulante como heparina de bajo peso molecular o warfarina y el INR está dentro del esperado rango terapéutico de anticoagulante); D) Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; si son anormales, se deben examinar los niveles de T3 y T4, y si los niveles de T3 y T4 son normales, se pueden incluir; Ecocardiografía Doppler color: la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue mayor o igual al 60%.

• 12) Mujeres fértiles: deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz durante al menos 120 días desde la firma del consentimiento informado hasta la administración final del fármaco del estudio. La prueba de HCG en suero debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Y debe ser no lactante. Una mujer se considera fértil si ha menstruado, aún no ha alcanzado el estado posmenopáusico (sin períodos continuos durante ≥12 meses, no se encuentra otra causa que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización (como histerectomía, ligadura de trompas bilateral o cirugía bilateral). ooforectomía).
• 13) Para pacientes masculinos cuya pareja sea una mujer en edad reproductiva, deberán aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 120 días desde la firma del consentimiento informado hasta la administración final del fármaco del estudio, o utilizar un método confiable y eficaz. de anticoncepción. Los sujetos masculinos también tuvieron que aceptar no donar esperma durante el mismo período de tiempo. Los hombres con una pareja embarazada deben usar condones y no necesitan usar otros métodos anticonceptivos.

Criterio de exclusión:

• 1) Neoplasias malignas activas distintas de BTC dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Podrían incluirse en el grupo tumores localizados curados, tales como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de vejiga superficial, carcinoma de próstata in situ, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ, etc.
• 2) Pacientes que se están preparando para o han recibido previamente un trasplante de órgano o alogénico de médula ósea;
• 3) Otro tratamiento farmacológico en investigación recibido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• 4) Ascitis moderada y grave con síntomas clínicos, es decir, que requieren punción terapéutica, drenaje o puntuación de Child-Pugh > 2 (excepto aquellos con sólo una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes pero sin síntomas clínicos); derrame pleural y derrame pericárdico no controlado o moderado o más;
• 5) Si hay antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una tendencia definida a hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, como riesgo de hemorragia o várices esofágicas y gástricas graves, lesiones de úlcera gastrointestinal activa local y sangre oculta en heces positiva persistente. , no deben incluirse en el grupo (si la sangre oculta en heces es positiva al inicio del estudio, se puede reexaminar, y si aún es positiva después del reexamen, se requiere endoscopia gastroduodenal (EGD) y várices esofagogástricas con EGD que sugieren un riesgo de sangrado no son elegibles);
• 6) Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• 7) Presencia conocida de hemorragia heredada o adquirida (p. ej., coagulopatía) o trombofilia, p. ej., en pacientes con hemofilia; uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes o trombolíticos orales o inyectables en dosis completa con fines terapéuticos (aspirina en dosis bajas, heparina de bajo peso molecular, uso profiláctico permitido);
• 8) uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día (dosis antiplaquetaria máxima) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol;
• 9) Eventos trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;

• 10) Síntomas clínicos o enfermedades del corazón que no están bien controladas, tales como:

  1. FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) <50% según el estándar II de la New York Heart Association (NYHA) o superior disfunción cardíaca o examen de ecografía Doppler color cardíaco;
  2. angina de pecho inestable;
  3. Infarto de miocardio dentro del año anterior al inicio del tratamiento del estudio;
  4. Las arritmias supraventriculares o ventriculares de importancia clínica requieren tratamiento o intervención;
  5. QTc > 450 ms (masculino); QTc > 470 ms (mujer) (el intervalo QTc se calcula mediante la fórmula de Fridericia; si el QTc es anormal, se puede detectar tres veces en un intervalo de 2 minutos y se toma el valor promedio);
• 11) La hipertensión que no está bien controlada con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg) (basada en el promedio de las lecturas de PA obtenidas de ≥ 2 mediciones) permite el uso de terapia antihipertensiva para lograr lo anterior parámetros; crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva;
• 12) Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o con trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; heridas graves, no cicatrizadas o dehiscentes, y úlceras activas o fracturas no tratadas; Se ha realizado una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (excepto para el diagnóstico) o se espera que se realice durante el período del estudio;
• 13) Hay evidencia de neumatosis intraabdominal que no puede explicarse por punción o cirugía reciente;
• 14) metástasis previa o presente en el sistema nervioso central; Enfermedad metastásica que afecta a las vías respiratorias o vasos principales (por ejemplo, oclusión total de la vena porta principal o de la vena cava debido a una invasión tumoral, donde la vena porta principal es la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior y donde la vena porta hepática se divide en ramas izquierda y derecha) o una gran masa tumoral mediastínica ubicada en el centro (< 30 mm de la carina) deben excluirse del grupo;
• 15) Pacientes con antecedentes de encefalopatía hepática; Neumonía intersticial actual o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia hormonal, u otra fibrosis pulmonar, neumonía organizada que pueda interferir con el juicio y el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunológico (p. Bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía asociada a medicamentos, neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa en imágenes de tomografía computarizada (TC) del tórax durante el período de selección, o sujetos con función pulmonar gravemente deteriorada, con antecedentes de neumonitis por radiación en el campo permisivo; tuberculosis activa;
• 16) Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recurrencia (que incluyen, entre otros: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [solo sujetos que pueden controlarse mediante reemplazo hormonal). se puede incluir terapia]); Se podrán incluir sujetos con enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico como vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes mellitus tipo I controlada con terapia con insulina o asma que se haya resuelto completamente en la infancia y no requiera ninguna intervención en la edad adulta; No se podrán incluir pacientes con asma que requieran intervención médica con broncodilatadores;
• 17) uso de inmunosupresores o terapia hormonal sistémica para la inmunosupresión (dosis > 10 mg/día de prednisona u otra hormona isoeficaz) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• 18) Historia conocida de alergia grave a cualquier fármaco de anticuerpos monoclonales;
• 19) Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; antibióticos terapéuticos administrados por vía oral o intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o la exacerbación de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica son elegibles para el estudio);
• 20) pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (como la infección por VIH);
• 21) coinfección con hepatitis B y hepatitis C;
• 22) Haber recibido vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o se espera que requiera dicha vacuna durante el tratamiento con o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de Aderbelizumab. A juicio del investigador, el paciente tiene otros factores que puede afectar los resultados del estudio o conducir a la terminación forzada del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, anomalías de laboratorio graves, acompañadas de factores familiares o sociales, que afectarán la seguridad del paciente.