Adebrelimab et un ITK en association avec GEMOX dans le traitement de première intention des cancers avancés des voies biliaires (CTB)

Critère d'intégration:

• 1) Le patient a volontairement participé à l'étude et signé le consentement éclairé ;
• 2) ≥ 18 ans (calculé au jour de la signature du consentement éclairé), homme ou femme ;
• 3) Patients atteints de tumeurs malignes avancées des voies biliaires confirmées par histopathologie ou cytologie ;
• 4) Les sujets doivent être en mesure de fournir du tissu tumoral frais ou archivé (blocs fixés au formol et inclus en paraffine [FFPE] ou au moins 5 lames FFPE non colorées) et leurs rapports de pathologie. Si moins de 5 lames non colorées sont disponibles auprès du sujet ou si le tissu tumoral n'est pas disponible (par exemple, en raison de l'épuisement des tests de diagnostic antérieurs), l'inscription peut être autorisée au cas par cas après discussion ;
• 5) Le sujet n'est pas apte à la chirurgie ou a progressé après une intervention chirurgicale et/ou un traitement local ;
• 6) Patients présentant une progression après un traitement local, où le traitement local (y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie, l'embolisation artérielle, la perfusion artérielle, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol) a été terminé au moins 4 semaines avant l'imagerie de base. analyse, la toxicité (sauf l'alopécie) causée par un traitement topique doit être rétablie selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ 1 ;
• 7) Aucun traitement systémique antérieur pour le BTC
• 8) Au moins une lésion mesurable (selon les exigences de RECIST v1.1, le diamètre long de la lésion mesurable au scanner spiralé est ≥ 10 mm ou le diamètre court du ganglion lymphatique hypertrophié est ≥ 15 mm ; la lésion qui a reçu un traitement local dans le passé peut être utilisée comme lésion cible une fois la progression confirmée selon les critères RECIST v1.1)
• 9) Le score de condition physique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 à 2 (voir l'annexe 1 pour la norme de score ECOG) ;
• 10) Survie attendue ≥ 12 semaines ;
• 11) Les fonctions des principaux organes sont fondamentalement normales et il existe de graves anomalies du sang, du cœur, des poumons, du foie, des reins, de la moelle osseuse et d'autres fonctions ainsi que des maladies d'immunodéficience, qui répondent aux exigences du protocole : A) Examen sanguin de routine : (sauf pour l'hémoglobine, aucune transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le dépistage, aucune utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] et aucune utilisation de traitement correctif dans les 7 jours) I. Hémoglobine ≥ 90 G/L ; II. Nombre de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; III. Numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L ; B) Examen biochimique : (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours) I. Albumine sérique ≥ 29 G/L ; II. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; III. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la LSN ;

IV. Créatinine Cr ≤ 1,5 X LSN ou clairance du Cr > 50 mL/min (formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

Homme : clairance du Cr = ( (140 ans) × poids corporel)/ (72 × Cr sanguin) Femme : clairance du Cr = ( (140 ans) × poids corporel)/ (72 × Cr sanguin) × 0,85 Unité de poids : kg ; Unité de Cr sanguine : mg/mL ; V. Protéine urinaire < 2 + (si protéine urinaire ≥ 2 +, la protéine urinaire de 24 heures (H) peut être quantifiée et la protéine urinaire de 24 heures < 1,0 G peut être incluse dans le groupe) ; C) Fonction de coagulation : temps de céphaline activée (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (peut être dépisté pour l'utilisation d'une dose stable de traitement anticoagulant tel que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine et l'INR est dans les limites attendues plage thérapeutique des anticoagulants) ; D) Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ LSN ; s'ils sont anormaux, les taux de T3 et de T4 doivent être examinés, et si les taux de T3 et de T4 sont normaux, ils peuvent être inclus ; Échocardiographie Doppler couleur : la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) était supérieure ou égale à 60 %.

• 12) Femmes fertiles : doivent accepter de s'abstenir de relations sexuelles (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode de contraception fiable et efficace pendant au moins 120 jours à compter de la signature du consentement éclairé jusqu'à l'administration finale du médicament à l'étude. Le test sérique HCG doit être négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ; Et doit être non allaitante. Une femme est considérée comme fertile si elle a ses règles, n'a pas encore atteint l'état postménopausique (pas de règles continues pendant ≥ 12 mois, aucune cause autre que la ménopause n'est trouvée) et n'a pas subi de stérilisation (telle qu'une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une stérilisation bilatérale). ovariectomie).
• 13) Pour les patients de sexe masculin dont la partenaire est une femme en âge de procréer, ils doivent s'engager à s'abstenir de relations sexuelles pendant au moins 120 jours à compter de la signature du consentement éclairé jusqu'à l'administration finale du médicament à l'étude, ou à utiliser une méthode fiable et efficace. de contraception. Les sujets masculins devaient également accepter de ne pas donner de sperme pendant la même période. Les sujets masculins ayant une partenaire enceinte doivent utiliser des préservatifs et n'ont pas besoin d'utiliser d'autres méthodes de contraception.

Critère d'exclusion:

• 1) Tumeurs malignes actives autres que BTC dans les 5 ans ou simultanément. Les tumeurs localisées guéries, telles que le carcinome basocellulaire cutané, le carcinome épidermoïde cutané, le carcinome superficiel de la vessie, le carcinome de la prostate in situ, le carcinome cervical in situ, le carcinome du sein in situ, etc., pourraient être inclus dans le groupe.
• 2) Les patients qui se préparent ou ont déjà reçu une transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique ;
• 3) Autre traitement médicamenteux expérimental reçu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
• 4) Ascite modérée et sévère avec symptômes cliniques, c'est-à-dire nécessitant une ponction thérapeutique, un drainage ou un score de Child-Pugh > 2 (sauf pour ceux avec seulement une petite quantité d'ascite à l'imagerie mais sans symptômes cliniques) ; épanchement pleural et épanchement péricardique incontrôlés ou modérés ou plus ;
• 5) S'il existe des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou une tendance certaine à une hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, comme un risque hémorragique ou des varices œsophagiennes et gastriques sévères, des lésions ulcéreuses gastro-intestinales actives locales et du sang occulte fécal positif persistant. , ils ne doivent pas être inclus dans le groupe (si le sang occulte fécal est positif au départ, il peut être réexaminé, et s'il est toujours positif après réexamen, une endoscopie gastroduodénale (EGD) est nécessaire, et des varices œsophagogastriques avec EGD suggérant un risque de saignement ne sont pas éligibles) ;
• 6) Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
• 7) Présence connue d'hémorragie héréditaire ou acquise (par exemple, coagulopathie) ou de thrombophilie, par exemple chez les patients hémophiles ; utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) d'anticoagulants ou de thrombolytiques oraux ou injectables à dose complète à des fins thérapeutiques (aspirine à faible dose, héparine de bas poids moléculaire, utilisation prophylactique autorisée) ;
• 8) utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour (dose antiplaquettaire maximale) ou de dipyridamole, de ticlopidine, de clopidogrel et de cilostazol ;
• 9) Des événements thrombotiques ou emboliques, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral), une embolie pulmonaire, etc., sont survenus dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;

• 10) Symptômes cliniques ou maladies du cœur mal contrôlés, tels que :

  1. FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 50 % selon la norme II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) dysfonctionnement cardiaque ou examen échographique Doppler couleur cardiaque ;
  2. angine de poitrine instable;
  3. Infarctus du myocarde dans l'année précédant le début du traitement à l'étude ;
  4. Les arythmies supraventriculaires ou ventriculaires d'importance clinique nécessitent un traitement ou une intervention ;
  5. QTc > 450 ms (mâle) ; QTc > 470 ms (femelle) (l'intervalle QTc est calculé par la formule de Fridericia ; si QTc est anormal, il peut être détecté trois fois à un intervalle de 2 minutes et la valeur moyenne est prise) ;
• 11) L'hypertension qui n'est pas bien contrôlée par des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) (sur la base de la moyenne des lectures de pression artérielle obtenues à partir de ≥ 2 mesures) permet l'utilisation d'un traitement antihypertenseur pour atteindre les objectifs ci-dessus. paramètres; crise hypertensive antérieure ou encéphalopathie hypertensive ;
• 12) Maladie vasculaire majeure (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou avec thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; plaies graves, non cicatrisées ou déhiscentes, et ulcères actifs ou fractures non traitées ; Une intervention chirurgicale majeure a été réalisée dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (sauf pour le diagnostic) ou devrait être réalisée pendant la période d'étude ;
• 13) Il existe des signes de pneumatose intra-abdominale qui ne peuvent être expliqués par une ponction ou une intervention chirurgicale récente ;
• 14) métastases antérieures ou actuelles du système nerveux central ; Maladie métastatique impliquant les voies respiratoires ou les vaisseaux majeurs (par exemple, occlusion totale de la veine porte principale ou de la veine cave due à une invasion tumorale, où la veine porte principale est la confluence de la veine splénique et de la veine mésentérique supérieure et où la veine porte hépatique se divise dans les branches gauche et droite) ou une masse tumorale médiastinale volumineuse située au centre (< 30 mm de la carène) doit être exclue du groupe ;
• 15) Patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique ; Pneumonie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle, ou antécédents de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement hormonal, ou autre fibrose pulmonaire, organisant une pneumonie qui peut interférer avec le jugement et la prise en charge de la toxicité pulmonaire d'origine immunitaire (par ex. Bronchiolite oblitérante), pneumoconiose, pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie idiopathique ou signes de pneumonie active sur des images de tomodensitométrie (TDM) de la poitrine pendant la période de dépistage, ou sujets présentant une fonction pulmonaire gravement altérée, ayant des antécédents de pneumopathie radique dans le champ permissif ; tuberculose active;
• 16) Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune avec risque de récidive (y compris, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [uniquement les sujets pouvant être contrôlés par remplacement hormonal une thérapie peut être incluse]); Sujets atteints de maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique comme le vitiligo, le psoriasis, l'alopécie, le diabète sucré de type I contrôlé sous insulinothérapie ou l'asthme complètement résolu dans l'enfance et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte peuvent être inclus ; les patients asthmatiques qui nécessitent une intervention médicale avec des bronchodilatateurs peuvent ne pas être inclus ;
• 17) utilisation d'un traitement immunosuppresseur ou d'une hormonothérapie systémique pour l'immunosuppression (dose > 10 mg/jour de prednisone ou autre hormone iso-efficace) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
• 18) Antécédents connus d'allergie sévère à tout médicament à base d'anticorps monoclonaux ;
• 19) Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie sévère ; antibiotiques thérapeutiques administrés par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique sont éligibles pour l'étude) ;
• 20) patients présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis (comme une infection par le VIH) ;
• 21) co-infection par l'hépatite B et l'hépatite C ;
• 22) Avoir reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou devrait avoir besoin d'un tel vaccin pendant le traitement avec ou dans les 60 jours suivant la dernière dose d'Aderbelizumab. De l'avis de l'investigateur, le patient présente d'autres facteurs qui peuvent affecter les résultats de l'étude ou conduire à l'arrêt forcé de l'étude, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris la maladie mentale) nécessitant un traitement combiné, des anomalies biologiques graves, accompagnées de facteurs familiaux ou sociaux, qui affecteront la sécurité du patient.