Adebrelimab och en TKI i kombination med GEMOX i första linjens behandling av avancerad gallvägscancer (BTC)

Inklusionskriterier:

• 1) Patienten deltog frivilligt i studien och undertecknade det informerade samtycket;
• 2) ≥ 18 år gammal (beräknat på dagen för undertecknandet av det informerade samtycket), man eller kvinna;
• 3) Patienter med avancerade maligna tumörer i gallvägarna bekräftade genom histopatologi eller cytologi;
• 4) Försökspersoner måste kunna tillhandahålla färsk eller arkiverad tumörvävnad (formalinfixerade, paraffininbäddade [FFPE]-block eller minst 5 ofärgade FFPE-objektglas) och deras patologirapporter. Om mindre än 5 ofärgade objektglas finns tillgängliga från försökspersonen eller om tumörvävnad inte är tillgänglig (t.ex. på grund av utmattning av tidigare diagnostiska tester), kan inskrivning tillåtas från fall till fall efter diskussion;
• 5) Försöket är inte lämpligt för operation eller har utvecklats efter operation och/eller lokal behandling;
• 6) Patienter med progression efter lokal terapi, där lokal terapi (inklusive men inte begränsat till kirurgi, strålbehandling, arteriell embolisering, arteriell infusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan etanolinjektion) har avslutats minst 4 veckor före baslinjeavbildningen skanning, Toxicitet (förutom alopeci) orsakad av topikal behandling måste återställas till National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) betyg ≤ 1;
• 7) Ingen tidigare systemisk behandling för BTC
• 8) Minst en mätbar lesion (enligt kraven i RECIST v1.1 är den långa diametern på den mätbara lesionen vid spiral-CT-skanning ≥ 10 mm eller den korta diametern på den förstorade lymfkörteln är ≥ 15 mm; lesionen som har fått lokal behandling tidigare kan användas som målskada efter att framstegen har bekräftats enligt kriterierna i RECIST v1.1)
• 9) Den fysiska konditionspoängen för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0 ~ 2 (se Bilaga 1 för ECOG-poängstandarden);
• 10) Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor;
• 11) Huvudorganens funktioner är i princip normala, och det finns allvarliga avvikelser i blod, hjärta, lungor, lever, njure, benmärg och andra funktioner och immunbristsjukdomar, som uppfyller kraven i protokollet: A) Blodrutinundersökning: (förutom hemoglobin, ingen blodtransfusion inom 14 dagar före screening, ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] och ingen användning av korrigerande terapi inom 7 dagar) I. Hemoglobin ≥ 90 G/L; II. Neutrofilantal ≥ 1,5 × 109/L; III. Trombocytantal ≥ 50 × 109/L; B) Biokemisk undersökning: (ingen albumintransfusion inom 14 dagar) I. Serumalbumin ≥ 29 G/L; II. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 gånger övre normalgräns (ULN); III. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gånger ULN;

IV. Kreatinin Cr ≤ 1,5 X ULN eller Cr-clearance > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formeln nedan):

Hane: Cr clearance = ( (140-ålder) × kroppsvikt)/ (72 × blod Cr) Kvinna: Cr clearance = ( (140-ålder) × kroppsvikt)/ (72 × blod Cr) × 0,85 Viktenhet: kg ; Blod Cr-enhet: mg/ml; V. Urinprotein < 2 + (om urinprotein ≥ 2 + kan 24-timmars (H) urinprotein kvantifieras och 24-timmars urinprotein < 1,0 G kan inkluderas i gruppen); C) Koagulationsfunktion: aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN (kan screenas för användning av stabil dos av antikoagulerande terapi såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin och INR ligger inom det förväntade terapeutiskt urval av antikoagulantia); D) Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ≤ ULN; om onormala nivåer av T3 och T4 bör undersökas, och om T3- och T4-nivåer är normala kan de inkluderas; Färgdopplerekokardiografi: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) var större än eller lika med 60 %.

• 12) Fertila kvinnor: måste gå med på att avstå från sex (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en pålitlig, effektiv preventivmetod i minst 120 dagar från undertecknandet av det informerade samtycket till den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Serum-HCG-testet måste vara negativt inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas; Och måste vara icke-lakterande. En kvinna anses fertil om hon har menstruerat, ännu inte nått postmenopausal status (inga sammanhängande menstruationer på ≥12 månader, ingen annan orsak än klimakteriet hittas) och inte har genomgått sterilisering (såsom hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi).
• 13) För manliga patienter vars partner är en kvinna i reproduktiv ålder måste de gå med på att avstå från sex i minst 120 dagar från undertecknandet av det informerade samtycket tills den slutliga administreringen av studieläkemedlet, eller att använda en tillförlitlig och effektiv metod av preventivmedel. Manliga försökspersoner var också tvungna att gå med på att inte donera spermier under samma tidsperiod. Manliga försökspersoner med en gravid partner måste använda kondom och behöver inte använda andra preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• 1) Andra aktiva maligniteter än BTC inom 5 år eller samtidigt. Botade lokaliserade tumörer, såsom hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostatacancer in situ, cervixcarcinom in situ, bröstcancer in situ etc. skulle kunna inkluderas i gruppen.
• 2) Patienter som förbereder sig för eller tidigare har fått organ- eller allogen benmärgstransplantation;
• 3) Annan prövningsläkemedelsbehandling som erhållits inom 28 dagar före start av studiebehandling;
• 4) Måttlig och svår ascites med kliniska symtom, d.v.s. som kräver terapeutisk punktering, dränering eller Child-Pugh-poäng > 2 (förutom de med endast en liten mängd ascites vid bildbehandling men utan kliniska symtom); okontrollerad eller måttlig eller mer pleural effusion och perikardiell effusion;
• 5) Om det finns en historia av gastrointestinal blödning eller en bestämd tendens till gastrointestinal blödning inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, såsom blödningsrisk eller svåra esofagus- och magvaricer, lokala aktiva gastrointestinala sårskador och ihållande positivt fekalt ockult blod , bör de inte inkluderas i gruppen (om det fekala ockulta blodet är positivt vid baslinjen kan det undersökas på nytt, och om det fortfarande är positivt efter omundersökning krävs gastroduodenal endoskopi (EGD) och esofagogastriska varicer med EGD som tyder på en risk av blödning är inte berättigade);
• 6) Bukfistel, gastrointestinal perforation eller bukböld inom 6 månader före start av studiebehandling;
• 7) Känd förekomst av ärftlig eller förvärvad blödning (t.ex. koagulopati) eller trombofili, t.ex. hos patienter med hemofili; pågående eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens start) användning av fulldos orala eller injicerbara antikoagulantia eller trombolytika för terapeutiska ändamål (lågdos aspirin, lågmolekylärt heparin, profylaktisk användning tillåten);
• 8) aktuell eller nyligen användande (inom 10 dagar före studiebehandling) av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag (maximal antitrombocythämmande dos) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol;
• 9) Trombotiska eller emboliska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), lungemboli, etc., inträffade inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades;

• 10) Kliniska symtom eller sjukdomar i hjärtat som inte är välkontrollerade, såsom:

  1. LVEF (vänster ventrikulär ejektionsfraktion) < 50 % enligt New York Heart Association (NYHA) standard II eller högre hjärtdysfunktion eller hjärtfärgad doppler-ultraljudsundersökning;
  2. instabil angina pectoris;
  3. Hjärtinfarkt inom 1 år före start av studiebehandling;
  4. Supraventrikulära eller ventrikulära arytmier av klinisk betydelse kräver behandling eller intervention;
  5. QTc > 450ms (hane); QTc > 470ms (hona) (QTc-intervallet beräknas med Fridericia-formeln; om QTc är onormalt kan det detekteras tre gånger med ett intervall på 2 minuter, och medelvärdet tas);
• 11)Hypertoni som inte kontrolleras väl av antihypertensiv medicin (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg) (baserat på genomsnittet av blodtrycksavläsningar från ≥ 2 mätningar) tillåter användning av antihypertensiv terapi för att uppnå ovanstående parametrar; tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
• 12) Allvarlig kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller med nyligen inträffad perifer arteriell trombos) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas; svåra, oläkta eller lossnande sår och aktiva sår eller obehandlade frakturer; Större operationer har utförts inom 4 veckor före start av studiebehandlingen (förutom för diagnos) eller förväntas utföras under studieperioden;
• 13) Det finns tecken på intraabdominal pneumatos som inte kan förklaras med punktering eller nyligen genomförd operation;
• 14) tidigare eller nuvarande metastasering av centrala nervsystemet; Metastaserande sjukdom som involverar stora luftvägar eller kärl (till exempel total ocklusion av huvudportalvenen eller vena cava på grund av tumörinvasion, där huvudportalvenen är sammanflödet av mjältvenen och mesenterialvenen superior och där leverportvenen delar sig i vänster och höger gren) eller en stor mediastinal tumörmassa som ligger i mitten (< 30 mm från carina) bör uteslutas från gruppen;
• 15) Patienter med tidigare leverencefalopati; Aktuell interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom, eller en tidigare historia av interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom som kräver hormonbehandling, eller annan lungfibros, organiserande lunginflammation som kan störa bedömningen och hanteringen av immunrelaterad lungtoxicitet (t. Bronchiolitis obliterans), pneumokonios, läkemedelsrelaterad lunginflammation, idiopatisk lunginflammation eller tecken på aktiv lunginflammation på datortomografi (CT) bilder av bröstet under screeningsperioden, eller patienter med allvarligt nedsatt lungfunktion, med en historia av strålningspneumonit i tillåtande fält; aktiv tuberkulos;
• 16) Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med risk för återfall (inklusive men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell lunginflammation, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos [endast patienter som kan kontrolleras av hormonersättning terapi kan inkluderas]); Patienter med hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, kontrollerad typ I-diabetes mellitus på insulinbehandling eller astma som helt har försvunnit i barndomen och inte kräver någon intervention i vuxen ålder kan inkluderas; astmapatienter som behöver medicinsk intervention med luftrörsvidgare får inte inkluderas;
• 17) användning av immunsuppressiv eller systemisk hormonbehandling för immunsuppression (dos > 10 mg/dag prednison eller annat isoeffektivt hormon) inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas;
• 18) Känd historia av allvarlig allergi mot något monoklonalt antikroppsläkemedel;
• 19) Allvarlig infektion inom 4 veckor före start av studiebehandling, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation; terapeutiska antibiotika som administreras oralt eller intravenöst inom 2 veckor före studiebehandlingens start (patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra urinvägsinfektion eller förvärring av kronisk obstruktiv lungsjukdom är berättigade till studien);
• 20) patienter med medfödd eller förvärvad immunbrist (såsom HIV-infektion);
• 21) samtidig infektion med hepatit B och hepatit C;
• 22) Har fått levande försvagat vaccin inom 28 dagar före start av studiebehandlingen eller förväntas behöva ett sådant vaccin under behandling med eller inom 60 dagar efter den sista dosen av Aderbelizumab. Enligt utredarens bedömning har patienten andra faktorer som kan påverka resultaten av studien eller leda till att studien avbryts, såsom alkoholism, drogmissbruk, andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykisk sjukdom) som kräver kombinerad behandling, allvarliga laboratorieavvikelser, åtföljda av familje- eller sociala faktorer, som kommer att påverka patientens säkerhet.