Adebrelimab i TKI w skojarzeniu z GEMOX w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanych nowotworów dróg żółciowych (BTC)

Kryteria przyjęcia:

• 1) Pacjent dobrowolnie wziął udział w badaniu i podpisał świadomą zgodę;
• 2) ukończone 18 lat (liczone na dzień podpisania świadomej zgody), mężczyzna lub kobieta;
• 3) Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi dróg żółciowych potwierdzonymi badaniem histopatologicznym lub cytologicznym;
• 4) Uczestnicy muszą być w stanie dostarczyć świeżą lub zarchiwizowaną tkankę nowotworu (bloki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie [FFPE] lub co najmniej 5 niewybarwionych szkiełek FFPE) oraz raporty patologiczne. Jeżeli dostępnych jest mniej niż 5 niewybarwionych preparatów od pacjenta lub tkanka nowotworowa nie jest dostępna (np. z powodu wyczerpania się poprzednich testów diagnostycznych), włączenie do badania może być dozwolone indywidualnie dla każdego przypadku po dyskusji;
• 5) Pacjent nie kwalifikuje się do operacji lub po operacji i/lub leczeniu miejscowym nastąpiła progresja;
• 6) Pacjenci z progresją po leczeniu miejscowym, u których leczenie miejscowe (w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapia, embolizacja tętnicza, wlew tętniczy, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, krioablacja lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu) zostało zakończone co najmniej 4 tygodnie przed obrazowaniem wyjściowym skan, Toksyczność (z wyjątkiem łysienia) spowodowaną leczeniem miejscowym musi zostać przywrócona do oceny ≤ 1 według Krajowego Instytutu Raka – Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych, Wersja 5.0 (NCI-CTCAE v5.0);
• 7) Brak wcześniejszej terapii systemowej dla BTC
• 8) Co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z wymogami RECIST v1.1, długa średnica mierzalnej zmiany w spiralnej tomografii komputerowej wynosi ≥ 10 mm lub krótka średnica powiększonego węzła chłonnego wynosi ≥ 15 mm; zmiana, która przeszła w przeszłości leczenie miejscowe, może być wykorzystana jako zmiana docelowa po potwierdzeniu postępu zgodnie z kryteriami RECIST v1.1)
• 9) Wynik stanu fizycznego Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wyniósł 0 ~ 2 (patrz Załącznik 1 dla standardu punktacji ECOG);
• 10) Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
• 11) Funkcje głównych narządów są w zasadzie prawidłowe, występują poważne nieprawidłowości w zakresie krwi, serca, płuc, wątroby, nerek, szpiku kostnego i innych funkcji oraz choroby związane z niedoborami odporności, które spełniają wymagania protokołu: A) Rutynowe badanie krwi: (z wyjątkiem hemoglobiny, braku transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, niestosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] i niestosowania terapii korygującej w ciągu 7 dni) I. Hemoglobina ≥ 90 G/L; II. Liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l; III. Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l; B) Badanie biochemiczne: (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni) I. Albumina w surowicy ≥ 29 G/L; II. aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); III. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5-krotność GGN;

IV. Kreatynina Cr ≤ 1,5 X GGN lub klirens Cr > 50 mL/min (poniższy wzór Cockcrofta-Gaulta):

Mężczyzna: klirens Cr = ((140-wiek) × masa ciała)/ (72 × Cr krwi) Kobieta: klirens Cr = ((140-wiek) × masa ciała)/ (72 × Cr krwi) × 0,85 Jednostka masy: kg ; Jednostka Cr krwi: mg/ml; V. Białko w moczu < 2 + (jeśli białko w moczu ≥ 2 +, można oznaczyć ilościowo białko w moczu 24-godzinnym (H) i do tej grupy można włączyć białko moczu 24-godzinnego < 1,0 G); C) Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN (można sprawdzić pod kątem stosowania stałej dawki terapii przeciwzakrzepowej, takiej jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, a INR mieści się w oczekiwanym zakresie) zakres terapeutyczny antykoagulantu); D) Hormon tyreotropowy (TSH) ≤ GGN; jeśli są nieprawidłowe, należy zbadać poziomy T3 i T4, a jeśli poziomy T3 i T4 są prawidłowe, można je uwzględnić; Echokardiografia z kolorowym dopplerem: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była większa lub równa 60%.

• 12) Kobiety płodne: muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia (powstrzymania się od stosunku heteroseksualnego) lub stosowanie niezawodnej, skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 120 dni od podpisania świadomej zgody do ostatecznego podania badanego leku. Test HCG w surowicy musi być ujemny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego; I nie może być w okresie laktacji. Kobietę uważa się za płodną, ​​jeśli miesiączkowała, nie osiągnęła jeszcze stanu pomenopauzalnego (brak ciągłych okresów trwających ≥ 12 miesięcy, nie stwierdzono innej przyczyny niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji (takiej jak histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników).
• 13) W przypadku mężczyzn, których partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym, muszą oni wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia przez co najmniej 120 dni od podpisania świadomej zgody do momentu ostatecznego podania badanego leku lub na zastosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji. Mężczyźni również musieli zgodzić się na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie. Mężczyźni mający partnerkę w ciąży mają obowiązek stosowania prezerwatyw i nie muszą stosować innych metod antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• 1) Aktywne nowotwory inne niż BTC w ciągu 5 lat lub w tym samym czasie. Do tej grupy można włączyć wyleczone zlokalizowane nowotwory, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, rak pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ itp.
• 2) Pacjenci przygotowujący się do przeszczepienia narządu lub allogenicznego szpiku kostnego lub przeszli go w przeszłości;
• 3) inne badane leki stosowane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
• 4) Umiarkowane i ciężkie wodobrzusze z objawami klinicznymi, tj. wymagające terapeutycznego nakłucia, drenażu lub wyniku w skali Child-Pugh > 2 (z wyjątkiem tych, u których w badaniach obrazowych występuje niewielka ilość wodobrzusza, ale bez objawów klinicznych); niekontrolowany lub umiarkowany lub większy wysięk w opłucnej i osierdziu;
• 5) Jeśli w przeszłości występowały krwawienia z przewodu pokarmowego lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, np. ryzyko krwawienia lub ciężkie żylaki przełyku i żołądka, miejscowe aktywne zmiany wrzodowe przewodu pokarmowego i utrzymujący się dodatni wynik na krew utajoną w kale nie należy ich włączać do tej grupy (jeśli wyjściowy wynik badania krwi utajonej w kale jest dodatni, można go ponownie zbadać, a jeśli po ponownym badaniu nadal będzie dodatni, należy wykonać endoskopię żołądka i dwunastnicy (EGD), a żylaki przełyku z EGD sugerującym ryzyko krwawień nie kwalifikują się);
• 6) Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień jamy brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
• 7) Stwierdzona obecność wrodzonych lub nabytych krwawień (np. koagulopatii) lub trombofilii, np. u pacjentów chorych na hemofilię; aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem) stosowanie w celach terapeutycznych pełnych dawek doustnych lub wstrzykiwanych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych (dopuszczalne jest stosowanie aspiryny w małych dawkach, heparyny drobnocząsteczkowej, stosowanie profilaktyczne);
• 8) aktualne lub niedawne przyjmowanie (w ciągu 10 dni przed leczeniem objętym badaniem) aspiryny (> 325 mg/dobę (maksymalna dawka przeciwpłytkowa) lub dipirydamolu, tyklopidyny, klopidogrelu i cilostazolu;
• 9) zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp., które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;

• 10) Objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane, takie jak:

  1. LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) < 50% według standardu II lub wyższego New York Heart Association (NYHA) dysfunkcja serca lub badanie USG z kolorowym dopplerem serca;
  2. niestabilna dławica piersiowa;
  3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
  4. Nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu o znaczeniu klinicznym wymagają leczenia lub interwencji;
  5. QTc > 450 ms (mężczyzna); QTc > 470 ms (kobieta) (odstęp QTc oblicza się według wzoru Fridericia; jeśli odstęp QTc jest nieprawidłowy, można to wykryć trzykrotnie w odstępie 2 minut i przyjąć wartość średnią);
• 11) Nadciśnienie, które nie jest dobrze kontrolowane lekami hipotensyjnymi (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg) (na podstawie średniej odczytów BP uzyskanych z ≥ 2 pomiarów) pozwala na zastosowanie terapii hipotensyjnej w celu osiągnięcia powyższych parametry; przebyty kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
• 12) Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; ciężkie, niezagojone lub rozwarstwiające się rany oraz aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania; W ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem przeprowadzono poważną operację (z wyjątkiem diagnozy) lub oczekuje się, że zostanie przeprowadzona w okresie objętym badaniem;
• 13) Istnieją dowody na pneumatozę wewnątrzbrzuszną, której nie można wytłumaczyć nakłuciem ani niedawną operacją;
• 14) wcześniejsze lub obecne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; Choroba przerzutowa obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia (na przykład całkowite zamknięcie głównej żyły wrotnej lub żyły głównej z powodu naciekania guza, gdzie główna żyła wrotna łączy się z żyłą śledzionową i żyłą krezkową górną oraz gdzie rozdziela się wątrobowa żyła wrotna na gałęzie lewą i prawą) lub dużą masę nowotworową śródpiersia zlokalizowaną centralnie (< 30 mm od ostrogi) należy wykluczyć z tej grupy;
• 15) Pacjenci z encefalopatią wątrobową w wywiadzie; Obecne śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc lub przebyte w przeszłości śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc wymagające terapii hormonalnej lub inne zwłóknienie płuc, organizujące zapalenie płuc, które może utrudniać ocenę i leczenie toksyczności płucnej o podłożu immunologicznym (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylica płuc, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc na obrazach tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej w okresie badania przesiewowego lub osoby z poważnie upośledzoną czynnością płuc, z popromiennego zapalenia płuc w wywiadzie pole zezwalające; aktywna gruźlica;
• 16) Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z możliwością nawrotu (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [tylko pacjenci, których można kontrolować hormonalną substytucją można uwzględnić terapię]); Do badania można włączyć pacjentów z chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie, kontrolowana cukrzyca typu I podczas leczenia insuliną lub astma, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i nie wymaga żadnej interwencji w wieku dorosłym. pacjenci z astmą wymagający interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela mogą nie zostać uwzględnieni;
• 17) stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej terapii hormonalnej w celu immunosupresji (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innego izoskutecznego hormonu) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
• 18) Znana historia ciężkiej alergii na jakikolwiek lek zawierający przeciwciała monoklonalne;
• 19) Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; antybiotyki lecznicze podawane doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc);
• 20) pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności (takimi jak zakażenie wirusem HIV);
• 21) współzakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C;
• 22) Otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub oczekuje się, że będą potrzebować takiej szczepionki w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od ostatniej dawki aderbelizumabu. W ocenie badacza u pacjenta występują inne czynniki, które mogą mogą mieć wpływ na wyniki badania lub prowadzić do przymusowego zakończenia badania, takie jak alkoholizm, narkomania, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, którym towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne, które będą miały wpływ bezpieczeństwo pacjenta.